Canagliflozin

Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2). Questo trasportatore, presente nei tubuli renali prossimali, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. È stato dimostrato che le persone con diabete riassorbono più glucosio nel rene, il che può contribuire a mantenere la glicemia persistentemente elevata.

Meccanismo d’azione

• Escrezione urinaria di glucosio: inibendo SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG). L’escrezione urinaria di glucosio aumenta, il che abbassa la glicemia plasmatica attraverso un meccanismo che non dipende dall’insulina.
• Diuresi osmotica e peso: il glucosio in eccesso nelle urine agisce come diuretico osmotico, il che riduce la pressione arteriosa sistolica, e la perdita di calorie riduce il peso corporeo.
• Funzione delle cellule beta: negli studi clinici sono stati osservati un miglioramento della funzione delle cellule beta (HOMA beta-cellule) e una migliore risposta della secrezione di insulina a un pasto misto.
• SGLT1 intestinale: prima dei pasti, la dose da 300 mg ha ridotto l’aumento della glicemia postprandiale più della dose da 100 mg. Ciò può essere dovuto in parte all’inibizione locale di SGLT1 intestinale, che canagliflozin inibisce solo debolmente, da parte di concentrazioni transitoriamente elevate nell’intestino prima dell’assorbimento. Non è stato dimostrato alcun malassorbimento di glucosio.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con concentrazioni di picco da 1 a 2 ore dopo la somministrazione (mediana) e una biodisponibilità orale assoluta media di circa il 65%. La concentrazione di picco e l’AUC aumentano in proporzione alla dose da 50 a 300 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-5 giorni di somministrazione una volta al giorno, con un accumulo fino al 36% nel plasma. Un pasto ricco di grassi non ha alcun effetto, ma si raccomanda di assumere la compressa prima del primo pasto della giornata perché può ridurre l’aumento della glicemia postprandiale ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario dopo un’infusione endovenosa è stato di 83,5 l, a indicare un’ampia distribuzione tissutale. Circa il 99% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, indipendentemente dalla concentrazione e senza modifiche significative in caso di compromissione renale o epatica.
• Metabolismo: principalmente O-glucuronidazione, da parte di UGT1A9 e UGT2B4, a due metaboliti O-glucuronidi inattivi. Il metabolismo ossidativo da parte di CYP3A4 è minimo (circa il 7%).
• Eliminazione: emivita terminale apparente di 10,6 ore con 100 mg e di 13,1 ore con 300 mg. Dopo una dose radiomarcata, DrugBank riporta circa il 41,5% della dose nelle feci come farmaco immodificato, il 7,0% come metabolita idrossilato e il 3,2% come O-glucuronide, e circa il 33% nelle urine, principalmente come O-glucuronidi, con meno dell’1% immodificato. La clearance renale è stata di 1,30–1,55 ml/min e la clearance sistemica di circa 192 ml/min dopo una dose endovenosa.
• Popolazioni speciali: l’effetto ipoglicemizzante dipende dalla funzione renale. È ridotto nella compromissione renale moderata e probabilmente assente nella compromissione grave (vedere Somministrazione e posologia).

Canagliflozin è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico:

• In monoterapia: quando l’uso di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
• In aggiunta ad altri medicinali: per il trattamento del diabete.

L’RCP rimanda ai suoi paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i risultati degli studi sulle terapie di associazione, sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari e renali. Canagliflozin è inoltre commercializzato in associazione a dose fissa con metformina (Vokanamet), che ha un proprio RCP.

• Ipersensibilità a canagliflozin o a uno qualsiasi degli eccipienti.

L’RCP si basa su 22.645 adulti con diabete di tipo 2 in 15 studi controllati in doppio cieco (13.278 trattati con canagliflozin) e sull’uso post-marketing. Le reazioni segnalate più comunemente sono state ipoglicemia in associazione a insulina o a una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione delle vie urinarie e poliuria o pollachiuria (minzione frequente). Le reazioni che hanno portato alla sospensione in almeno lo 0,5% dei pazienti trattati sono state candidosi vulvovaginale (0,7% delle donne) e balanite o balanopostite (0,5% degli uomini).

Molto comuni (≥1/10): candidosi vulvovaginale; ipoglicemia in associazione a insulina o a una sulfonilurea.

Comuni (≥1/100, <1/10): balanite o balanopostite, infezione delle vie urinarie (dopo la commercializzazione sono state segnalate pielonefrite e urosepsi), stipsi, sete (inclusa secchezza delle fauci e polidipsia), nausea, poliuria o pollachiuria, dislipidemia, aumento dell’ematocrito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): disidratazione, capogiro posturale, sincope, ipotensione, ipotensione ortostatica, fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria, frattura ossea, insufficienza renale (principalmente nel contesto di deplezione di volume), aumento di creatinina, urea, potassio e fosfato nel sangue, e amputazioni degli arti inferiori (principalmente del dito del piede e del mesopiede), in particolare nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiaca.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazione anafilattica, chetoacidosi diabetica, angioedema.

Non nota: fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier).

Le infezioni micotiche genitali sono state frequenti: la candidosi vulvovaginale si è verificata nel 10,4% e nell’11,4% delle donne con 100 mg e 300 mg rispetto al 3,2% con placebo, soprattutto nei primi quattro mesi. L’ipoglicemia è stata di circa il 4% in tutti i gruppi, compreso il placebo, quando canagliflozin è stato usato da solo o in aggiunta a metformina; in aggiunta a insulina si è verificata nel 49,3% (100 mg), nel 48,2% (300 mg) e nel 36,8% (placebo) degli adulti. In 171 bambini di età pari o superiore a 10 anni (84 con canagliflozin), le reazioni sono state paragonabili a quelle degli adulti; cefalea, rinofaringite, infezione delle vie urinarie e vomito sono stati più frequenti rispetto al placebo, e nessuno degli eventi è stato severo o grave.

• Diuretici: canagliflozin può sommarsi al loro effetto e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione; non è raccomandato con i diuretici dell’ansa.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina (come le sulfoniluree): possono causare ipoglicemia, pertanto può essere necessaria una dose inferiore di insulina o del secretagogo.
• Induttori enzimatici (erba di San Giovanni, rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz): possono ridurre l’esposizione a canagliflozin; la rifampicina ha ridotto l’AUC del 51% e la concentrazione di picco del 28%, il che può ridurre l’efficacia. Il controllo glicemico deve essere monitorato. Se è necessario somministrare un induttore, la dose può essere aumentata a 300 mg una volta al giorno nei pazienti che tollerano 100 mg, hanno un eGFR o una clearance della creatinina di almeno 60 e necessitano di un maggiore controllo; con un eGFR da 45 a meno di 60 deve essere presa in considerazione un’altra terapia ipoglicemizzante.
• Sequestranti degli acidi biliari (colestiramina): possono ridurre l’esposizione a canagliflozin. Assumere canagliflozin almeno 1 ora prima o 4–6 ore dopo di essi.
• Digossina e altri glicosidi cardiaci: canagliflozin 300 mg ha aumentato l’AUC della digossina del 20% e la concentrazione di picco del 36%, probabilmente attraverso l’inibizione della glicoproteina P. Monitorare in modo appropriato.
• Litio: gli inibitori di SGLT2 possono ridurre le concentrazioni sieriche di litio, pertanto il litio deve essere monitorato più attentamente, soprattutto all’inizio del trattamento e quando le dosi cambiano.
• Dabigatran: le sue concentrazioni possono aumentare; prestare attenzione ai segni di sanguinamento o anemia.
• Statine e substrati di BCRP: l’esposizione a simvastatina è aumentata del 12% (non clinicamente rilevante), ma non si può escludere un aumento dell’esposizione per i substrati di BCRP come rosuvastatina e alcuni medicinali antitumorali.
• Nessuna interazione rilevante: metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orali, ciclosporina e probenecid non hanno modificato l’esposizione a canagliflozin; canagliflozin non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante su metformina, contraccettivi orali, glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarin. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
• Esami di laboratorio: canagliflozin rende i dosaggi di 1,5-anidroglucitolo inaffidabili per valutare il controllo glicemico.
• Alcol: l’eccesso di alcol può favorire la chetoacidosi (DrugBank), e l’abuso di alcol è tra i fattori che aumentano il rischio nell’RCP.

Canagliflozin si assume per via orale una volta al giorno, preferibilmente prima del primo pasto della giornata, e le compresse vengono deglutite intere. Se il paziente è in deplezione di volume, questa deve essere corretta prima di iniziare il trattamento.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 100 mg una volta al giorno.
• Aumento a 300 mg una volta al giorno: nei pazienti che tollerano 100 mg, hanno un eGFR di almeno 60 ml/min/1,73 m² o una clearance della creatinina di almeno 60 ml/min e necessitano di un controllo glicemico più stretto. Si deve prestare attenzione quando si aumenta la dose nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, in quelli con malattia cardiovascolare nota o in altri per i quali la diuresi iniziale rappresenta un rischio.
• Aggiunta a insulina o a un secretagogo dell’insulina (come una sulfonilurea): può essere presa in considerazione una dose inferiore di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia.
• Malattia renale diabetica in aggiunta alla terapia standard (ad esempio ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina): 100 mg una volta al giorno.

Dose in base alla funzione renale

• eGFR o clearance della creatinina pari o superiore a 60: iniziare con 100 mg; aumentare a 300 mg se tollerato e se è necessario un maggiore controllo glicemico.
• Da 30 a meno di 60: usare 100 mg.
• Inferiore a 30: i pazienti che già assumono canagliflozin continuano con 100 mg (fino alla dialisi o al trapianto renale); non deve essere iniziato. Vedere le note a piè di pagina della Tabella 1 dell’RCP.
• L’efficacia glicemica è ridotta nella compromissione renale moderata e probabilmente assente in quella grave, pertanto devono essere presi in considerazione altri medicinali ipoglicemizzanti se è necessario un maggiore controllo.

Popolazioni speciali

• Anziani: devono essere presi in considerazione la funzione renale e il rischio di deplezione di volume.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Non studiato nella compromissione grave, pertanto non raccomandato.
• Bambini e adolescenti: a partire da 10 anni, nessun aggiustamento della dose; nei bambini di peso inferiore a 50 kg, cautela quando si aumenta a 300 mg perché i dati di sicurezza sono limitati. La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 10 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata

Assumere la dose dimenticata non appena ci si ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Chetoacidosi diabetica

Con gli inibitori di SGLT2 sono stati segnalati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi pericolosi per la vita e fatali. Diversi si sono presentati in modo atipico, con glicemia solo moderatamente aumentata (inferiore a 14 mmol/l, 250 mg/dl), pertanto la DKA deve essere presa in considerazione in presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione o stanchezza o sonnolenza insolite, indipendentemente dal livello di glucosio. Se si sospetta la DKA, canagliflozin viene interrotto immediatamente.

• Il trattamento viene interrotto nei pazienti ricoverati per una grave malattia acuta e sospeso per un numero appropriato di giorni prima di un intervento chirurgico maggiore o di altre procedure con digiuno prolungato. Per il monitoraggio si preferiscono i chetoni nel sangue a quelli nelle urine.
• I pazienti a rischio più elevato includono quelli con bassa riserva di cellule beta (basso peptide C, diabete autoimmune latente dell’adulto, anamnesi di pancreatite), con ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, con dosi di insulina ridotte o con aumentato fabbisogno di insulina dovuto a malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Il rischio sembra più elevato anche nella compromissione renale da moderata a grave che richiede insulina.
• Non è raccomandato riprendere il trattamento dopo una DKA con un inibitore di SGLT2, a meno che non venga individuata e risolta un’altra causa evidente. Canagliflozin non deve essere usato nel diabete di tipo 1.

Funzione renale e deplezione di volume

• La funzione renale viene controllata prima di iniziare il trattamento, almeno una volta all’anno e prima di iniziare medicinali che possono ridurla. Si osserva una riduzione iniziale dell’eGFR, che poi si stabilizza.
• Negli adulti con eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min, le reazioni di deplezione di volume, l’aumento del potassio e i maggiori aumenti di creatinina e urea sono stati più frequenti, in particolare con 300 mg, pertanto la dose è limitata a 100 mg.
• La diuresi osmotica può ridurre il volume ematico e la pressione arteriosa, più spesso nei primi tre mesi. È richiesta cautela in caso di malattia cardiovascolare nota, eGFR inferiore a 60, trattamento antipertensivo con anamnesi di ipotensione, uso di diuretici ed età pari o superiore a 65 anni. Canagliflozin non è raccomandato con i diuretici dell’ansa né in caso di deplezione di volume, ad esempio durante una malattia gastrointestinale; durante tale malattia vengono monitorati lo stato volemico, la funzione renale e gli elettroliti e può essere presa in considerazione un’interruzione temporanea.

Amputazioni degli arti inferiori

Negli studi a lungo termine su adulti con malattia cardiovascolare accertata o con almeno due fattori di rischio, l’amputazione degli arti inferiori (principalmente del dito del piede e del mesopiede) è stata più frequente con canagliflozin che con placebo (0,63 contro 0,34 eventi per 100 pazienti-anno). Non è stata osservata alcuna differenza con 100 mg in uno studio su adulti con malattia renale diabetica. Prima di iniziare il trattamento vengono considerati i fattori che possono aumentare il rischio; i pazienti a rischio più elevato vengono monitorati e a tutti vengono forniti consigli sulla cura di routine dei piedi e su un’adeguata idratazione. Può essere presa in considerazione l’interruzione di canagliflozin se si sviluppa un’ulcera cutanea, un’infezione, un’osteomielite o una gangrena della gamba o del piede.

Gangrena di Fournier

La fascite necrotizzante del perineo è un evento raro ma grave, potenzialmente pericoloso per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente e antibiotici. I pazienti devono rivolgersi a un medico in caso di dolore, dolorabilità, arrossamento o gonfiore dell’area genitale o perineale con febbre o malessere. In caso di sospetto, canagliflozin viene interrotto e il trattamento viene iniziato tempestivamente.

Infezioni genitali e delle vie urinarie

La candidosi vulvovaginale e la balanite o balanopostite (soprattutto negli uomini non circoncisi, talvolta con evoluzione in fimosi o circoncisione) sono più probabili nelle persone con una precedente infezione micotica genitale; la maggior parte è stata trattata con antimicotici topici mentre canagliflozin veniva proseguito. Dopo la commercializzazione sono state segnalate infezioni complicate delle vie urinarie, tra cui pielonefrite e urosepsi; deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea.

Altre precauzioni

• Ematocrito: aumenta con il trattamento, pertanto i pazienti con ematocrito già elevato richiedono un monitoraggio attento.
• Anziani: i pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno avuto più reazioni di deplezione di volume e maggiori riduzioni dell’eGFR.
• Insufficienza cardiaca: l’esperienza nella classe NYHA III è limitata e non ce n’è nella classe IV.
• Esami delle urine: i pazienti che assumono canagliflozin risultano positivi al glucosio nelle urine.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Canagliflozin non deve essere usato in gravidanza e il trattamento viene interrotto quando si rileva una gravidanza.
• Allattamento: non è noto se canagliflozin passi nel latte materno umano, i dati sugli animali mostrano escrezione nel latte e non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: l’effetto sulla fertilità nell’uomo non è stato studiato; gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio (39,26 mg nella compressa da 100 mg, 117,78 mg nella compressa da 300 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg).

Effetti sulla guida

Canagliflozin non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando viene aggiunto a insulina o a un secretagogo dell’insulina e delle reazioni di deplezione di volume come il capogiro posturale.

Le compresse di Invokana non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister perforati monodose in PVC/alluminio in confezioni da 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 e 100 x 1 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Le compresse di canagliflozin vengono assunte a casa dal paziente, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Non è necessaria la catena del freddo.