Canagliflozina

La canagliflozina es un inhibidor activo por vía oral del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). Este transportador, presente en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz tubular. Se ha demostrado que las personas con diabetes reabsorben más glucosa en el riñón, lo que puede contribuir a mantener la glucosa en sangre persistentemente elevada.

Mecanismo de acción

• Excreción urinaria de glucosa: al inhibir el SGLT2, la canagliflozina reduce la reabsorción de la glucosa filtrada y disminuye el umbral renal de glucosa (URG). La excreción urinaria de glucosa aumenta, lo que reduce la glucosa plasmática mediante un mecanismo que no depende de la insulina.
• Diuresis osmótica y peso: la glucosa adicional en la orina actúa como diurético osmótico, lo que reduce la presión arterial sistólica, y la pérdida de calorías reduce el peso corporal.
• Función de las células beta: en los estudios clínicos se observaron una mejora de la función de las células beta (HOMA de células beta) y una mejor respuesta de secreción de insulina a una comida mixta.
• SGLT1 intestinal: antes de las comidas, la dosis de 300 mg redujo el aumento de glucosa posterior a la comida más que la de 100 mg. Esto puede deberse en parte a la inhibición local del SGLT1 intestinal, que la canagliflozina inhibe solo débilmente, por concentraciones transitoriamente altas en el intestino antes de la absorción. No se ha demostrado malabsorción de glucosa.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con concentraciones máximas 1 a 2 horas después de la administración (mediana) y una biodisponibilidad oral absoluta media de aproximadamente el 65 %. La concentración máxima y el AUC aumentan de forma proporcional a la dosis de 50 a 300 mg. El estado estacionario se alcanza tras 4 a 5 días de administración una vez al día, con una acumulación de hasta el 36 % en plasma. Una comida rica en grasas no tiene efecto, pero se recomienda tomar el comprimido antes de la primera comida del día porque puede reducir el aumento de glucosa posterior a la comida al retrasar la absorción intestinal de glucosa.
• Distribución: el volumen de distribución medio en estado estacionario tras una perfusión intravenosa fue de 83,5 l, lo que indica una amplia distribución tisular. Aproximadamente el 99 % está unido a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina, con independencia de la concentración y sin alteración significativa por la insuficiencia renal o hepática.
• Metabolismo: principalmente O-glucuronidación, por UGT1A9 y UGT2B4, a dos metabolitos O-glucurónidos inactivos. El metabolismo oxidativo por CYP3A4 es mínimo (aproximadamente el 7 %).
• Eliminación: semivida terminal aparente de 10,6 horas con 100 mg y de 13,1 horas con 300 mg. Tras una dosis radiomarcada, DrugBank notifica aproximadamente el 41,5 % de la dosis en las heces como fármaco inalterado, el 7,0 % como metabolito hidroxilado y el 3,2 % como O-glucurónido, y aproximadamente el 33 % en la orina, principalmente como O-glucurónidos, con menos del 1 % inalterado. El aclaramiento renal fue de 1,30–1,55 ml/min y el aclaramiento sistémico de aproximadamente 192 ml/min tras una dosis intravenosa.
• Poblaciones especiales: el efecto reductor de la glucosa depende de la función renal. Se reduce en la insuficiencia renal moderada y probablemente está ausente en la insuficiencia grave (véase Administración y posología).

La canagliflozina está indicada en adultos y niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, como complemento a la dieta y el ejercicio:

• En monoterapia: cuando se considera que el uso de metformina no es apropiado debido a intolerancia o contraindicaciones.
• Añadida a otros medicamentos: para el tratamiento de la diabetes.

La ficha técnica remite a sus secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para los resultados de los estudios sobre combinaciones de tratamiento, control glucémico y acontecimientos cardiovasculares y renales. La canagliflozina también se comercializa en una combinación de dosis fija con metformina (Vokanamet), que tiene su propia ficha técnica.

• Hipersensibilidad a la canagliflozina o a alguno de los excipientes.

La ficha técnica se basa en 22.645 adultos con diabetes tipo 2 en 15 estudios controlados con doble ciego (13.278 tratados con canagliflozina) y en el uso poscomercialización. Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron hipoglucemia en combinación con insulina o una sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario y poliuria o polaquiuria (micción frecuente). Las reacciones que llevaron a la interrupción en al menos el 0,5 % de los pacientes tratados fueron candidiasis vulvovaginal (0,7 % de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5 % de los hombres).

Muy frecuentes (≥1/10): candidiasis vulvovaginal; hipoglucemia en combinación con insulina o una sulfonilurea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): balanitis o balanopostitis, infección del tracto urinario (tras la comercialización se han notificado pielonefritis y urosepsis), estreñimiento, sed (incluidas sequedad de boca y polidipsia), náuseas, poliuria o polaquiuria, dislipemia, aumento del hematocrito.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): deshidratación, mareo postural, síncope, hipotensión, hipotensión ortostática, fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria, fractura ósea, insuficiencia renal (principalmente en el contexto de depleción de volumen), aumento de creatinina, urea, potasio y fosfato en sangre, y amputaciones de extremidades inferiores (principalmente del dedo del pie y el mediopié), especialmente en pacientes con alto riesgo de cardiopatía.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica, cetoacidosis diabética, angioedema.

Frecuencia no conocida: fascitis necrosante del periné (gangrena de Fournier).

Las infecciones fúngicas genitales fueron frecuentes: la candidiasis vulvovaginal se produjo en el 10,4 % y el 11,4 % de las mujeres con 100 mg y 300 mg, frente al 3,2 % con placebo, sobre todo en los primeros cuatro meses. La hipoglucemia fue de aproximadamente el 4 % en todos los grupos, incluido el placebo, cuando la canagliflozina se utilizó sola o añadida a metformina; añadida a insulina se produjo en el 49,3 % (100 mg), el 48,2 % (300 mg) y el 36,8 % (placebo) de los adultos. En 171 niños de 10 años o más (84 con canagliflozina), las reacciones fueron comparables a las de los adultos; la cefalea, la nasofaringitis, la infección del tracto urinario y los vómitos fueron más frecuentes que con placebo, y ninguno de los acontecimientos fue intenso ni grave.

• Diuréticos: la canagliflozina puede sumarse a su efecto y aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión; no se recomienda con diuréticos del asa.
• Insulina y secretagogos de insulina (como las sulfonilureas): pueden causar hipoglucemia, por lo que puede ser necesaria una dosis más baja de insulina o del secretagogo.
• Inductores enzimáticos (hierba de San Juan, rifampicina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, ritonavir, efavirenz): pueden reducir la exposición a la canagliflozina; la rifampicina redujo el AUC un 51 % y la concentración máxima un 28 %, lo que puede reducir la eficacia. Debe vigilarse el control glucémico. Si es necesario administrar un inductor, la dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día en los pacientes que toleran 100 mg, tienen una TFGe o un aclaramiento de creatinina de al menos 60 y necesitan un mayor control; con una TFGe de 45 a menos de 60, debe considerarse otro tratamiento hipoglucemiante.
• Secuestradores de ácidos biliares (colestiramina): pueden reducir la exposición a la canagliflozina. Debe tomarse la canagliflozina al menos 1 hora antes o 4–6 horas después de ellos.
• Digoxina y otros glucósidos cardíacos: la canagliflozina 300 mg aumentó el AUC de la digoxina un 20 % y la concentración máxima un 36 %, probablemente por inhibición de la glucoproteína P. Debe realizarse una vigilancia adecuada.
• Litio: los inhibidores de SGLT2 pueden reducir las concentraciones séricas de litio, por lo que debe vigilarse el litio más estrechamente, sobre todo al iniciar el tratamiento y cuando cambian las dosis.
• Dabigatrán: sus concentraciones pueden aumentar; hay que estar atento a los signos de hemorragia o anemia.
• Estatinas y sustratos de BCRP: la exposición a la simvastatina aumentó un 12 % (no relevante clínicamente), pero no puede excluirse un aumento de la exposición en los sustratos de BCRP, como la rosuvastatina y algunos medicamentos contra el cáncer.
• Sin interacción relevante: la metformina, la hidroclorotiazida, los anticonceptivos orales, la ciclosporina y el probenecid no modificaron la exposición a la canagliflozina; la canagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la metformina, los anticonceptivos orales, la glibenclamida, el paracetamol, la hidroclorotiazida ni la warfarina. Los estudios de interacciones se realizaron solo en adultos.
• Pruebas de laboratorio: la canagliflozina hace que las determinaciones de 1,5-anhidroglucitol no sean fiables para valorar el control glucémico.
• Alcohol: el exceso de alcohol puede favorecer la cetoacidosis (DrugBank), y el abuso de alcohol figura entre los factores que aumentan el riesgo en la ficha técnica.

La canagliflozina se toma por vía oral una vez al día, preferiblemente antes de la primera comida del día, y los comprimidos se tragan enteros. Si el paciente presenta depleción de volumen, esta debe corregirse antes de iniciar el tratamiento.

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 100 mg una vez al día.
• Aumento a 300 mg una vez al día: en pacientes que toleran 100 mg, tienen una TFGe de al menos 60 ml/min/1,73 m² o un aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml/min, y necesitan un control glucémico más estricto. Debe tenerse precaución al aumentar la dosis en pacientes de 75 años o más, en los que tienen enfermedad cardiovascular conocida o en otros en los que la diuresis inicial supone un riesgo.
• Adición a insulina o a un secretagogo de insulina (como una sulfonilurea): puede considerarse una dosis más baja de insulina o del secretagogo para reducir el riesgo de hipoglucemia.
• Enfermedad renal diabética como adición al tratamiento estándar (por ejemplo, inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina): 100 mg una vez al día.

Dosis según la función renal

• TFGe o aclaramiento de creatinina de 60 o más: iniciar con 100 mg; aumentar a 300 mg si se tolera y se necesita un mayor control glucémico.
• De 30 a menos de 60: usar 100 mg.
• Menos de 30: los pacientes que ya toman canagliflozina continúan con 100 mg (hasta la diálisis o el trasplante renal); no debe iniciarse. Véanse las notas a pie de la Tabla 1 de la ficha técnica.
• La eficacia glucémica está reducida en la insuficiencia renal moderada y probablemente ausente en la grave, por lo que deben considerarse otros medicamentos hipoglucemiantes si se necesita un mayor control.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción de volumen.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. No se ha estudiado en la insuficiencia grave, por lo que no se recomienda.
• Niños y adolescentes: a partir de los 10 años, sin ajuste de dosis; en niños con un peso inferior a 50 kg, precaución al aumentar a 300 mg porque los datos de seguridad son limitados. No se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 10 años.

Olvido de dosis

La dosis olvidada debe tomarse en cuanto se recuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Cetoacidosis diabética

Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluidos casos potencialmente mortales y mortales, con los inhibidores de SGLT2. Varios se presentaron de forma atípica, con la glucosa en sangre solo moderadamente elevada (por debajo de 14 mmol/l, 250 mg/dl), por lo que debe considerarse la CAD si hay síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión o cansancio o somnolencia inusuales, sea cual sea el nivel de glucosa. Si se sospecha CAD, se suspende inmediatamente la canagliflozina.

• El tratamiento se interrumpe en los pacientes hospitalizados por una enfermedad aguda grave y se suspende durante un número adecuado de días antes de una cirugía mayor u otros procedimientos con ayuno prolongado. Para la monitorización se prefieren las cetonas en sangre a las cetonas en orina.
• Entre los pacientes de mayor riesgo se incluyen los que tienen una reserva baja de células beta (péptido C bajo, diabetes autoinmune latente del adulto, antecedentes de pancreatitis), ingesta de alimentos restringida o deshidratación grave, dosis de insulina reducidas o mayores necesidades de insulina por enfermedad aguda, cirugía o abuso de alcohol. El riesgo también parece mayor en la insuficiencia renal de moderada a grave que requiere insulina.
• No se recomienda reiniciar el tratamiento tras una CAD con un inhibidor de SGLT2, salvo que se encuentre y se resuelva otra causa clara. La canagliflozina no debe utilizarse en la diabetes tipo 1.

Función renal y depleción de volumen

• La función renal se comprueba antes de iniciar el tratamiento, al menos una vez al año y antes de iniciar medicamentos que puedan reducirla. Se observa una disminución inicial de la TFGe que luego se estabiliza.
• En adultos con una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m² o un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min, las reacciones de depleción de volumen, el aumento del potasio y los mayores aumentos de creatinina y urea fueron más frecuentes, en particular con 300 mg, por lo que la dosis se limita a 100 mg.
• La diuresis osmótica puede reducir el volumen sanguíneo y la presión arterial, con mayor frecuencia en los primeros tres meses. Se requiere precaución en caso de enfermedad cardiovascular conocida, TFGe inferior a 60, tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión, uso de diuréticos y edad de 65 años o más. No se recomienda la canagliflozina con diuréticos del asa ni en la depleción de volumen, por ejemplo durante una enfermedad gastrointestinal; durante dicha enfermedad se vigilan el estado de volumen, la función renal y los electrolitos y puede considerarse una interrupción temporal.

Amputaciones de extremidades inferiores

En estudios a largo plazo en adultos con enfermedad cardiovascular establecida o al menos dos factores de riesgo, la amputación de extremidades inferiores (principalmente del dedo del pie y el mediopié) fue más frecuente con canagliflozina que con placebo (0,63 frente a 0,34 acontecimientos por 100 pacientes-año). No se observó diferencia con 100 mg en un estudio de adultos con enfermedad renal diabética. Antes de iniciar el tratamiento se consideran los factores que pueden aumentar el riesgo; los pacientes de mayor riesgo se vigilan y a todos se les aconseja el cuidado rutinario de los pies y una hidratación adecuada. Puede considerarse suspender la canagliflozina si aparece una úlcera cutánea, infección, osteomielitis o gangrena en la pierna o el pie.

Gangrena de Fournier

La fascitis necrosante del periné es un acontecimiento raro pero grave, potencialmente mortal, que requiere cirugía urgente y antibióticos. Los pacientes deben buscar atención médica si presentan dolor, sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón de la zona genital o perineal con fiebre o malestar. Si se sospecha, se suspende la canagliflozina y se inicia el tratamiento sin demora.

Infecciones genitales y del tracto urinario

La candidiasis vulvovaginal y la balanitis o balanopostitis (sobre todo en hombres no circuncidados, que a veces llevan a fimosis o circuncisión) son más probables en las personas con antecedentes de infección fúngica genital; la mayoría se trataron con antifúngicos tópicos mientras se continuaba con la canagliflozina. Tras la comercialización se han notificado infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas pielonefritis y urosepsis; debe considerarse una interrupción temporal.

Otras precauciones

• Hematocrito: aumenta con el tratamiento, por lo que los pacientes con un hematocrito ya elevado requieren una vigilancia cuidadosa.
• Pacientes de edad avanzada: los pacientes de 75 años o más tuvieron más reacciones de depleción de volumen y mayores descensos de la TFGe.
• Insuficiencia cardíaca: la experiencia en la clase III de la NYHA es limitada y no existe en la clase IV.
• Análisis de orina: los pacientes que toman canagliflozina dan positivo para glucosa en la orina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. La canagliflozina no debe utilizarse durante el embarazo y el tratamiento se suspende cuando se detecta un embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la canagliflozina pasa a la leche materna, los datos en animales muestran excreción en la leche y no puede excluirse un riesgo para los recién nacidos y lactantes. No debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no se ha estudiado el efecto sobre la fertilidad en humanos; los estudios en animales no mostraron ningún efecto.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa (39,26 mg en el comprimido de 100 mg, 117,78 mg en el de 300 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg).

Efecto sobre la conducción

La canagliflozina no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se añade a insulina o a un secretagogo de insulina, y de las reacciones de depleción de volumen, como el mareo postural.

Los comprimidos de Invokana no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres unidosis perforados de PVC/aluminio en envases de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 y 100 x 1 comprimidos; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Los comprimidos de canagliflozina los toma el paciente en su domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. No se necesita cadena de frío.