Liraglutide

Liraglutide è un analogo sintetico acilato del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. Condivide circa il 97% dell’omologia di sequenza con il GLP-1 umano nativo, con due modifiche strutturali chiave: una sostituzione di arginina al posto della lisina in posizione 34 e un acido grasso C-16 (acido palmitico) legato tramite uno spaziatore di acido γ-glutammico alla lisina 26. La catena di acidi grassi consente il legame reversibile all’albumina sierica nel tessuto sottocutaneo e nel circolo ematico, rallentandone l’assorbimento, proteggendolo dalla degradazione enzimatica e riducendone la clearance renale.

Meccanismo d’azione

Liraglutide è un agonista del recettore del GLP-1, un recettore accoppiato a proteine G collegato all’adenilato ciclasi. L’attivazione del recettore aumenta l’AMP ciclico intracellulare, producendo i seguenti effetti:

• Secrezione insulinica glucosio-dipendente: stimola le cellule beta pancreatiche a rilasciare insulina solo in presenza di glicemia elevata, riducendo al minimo il rischio di ipoglicemia.
• Soppressione del glucagone: inibisce il rilascio di glucagone in modo glucosio-dipendente; non compromette la risposta controregolatoria del glucagone all’ipoglicemia.
• Rallentamento dello svuotamento gastrico: riduce la velocità di comparsa del glucosio postprandiale.
• Regolazione dell’appetito: agisce sui centri ipotalamici riducendo la fame, aumentando la sazietà e diminuendo la preferenza per cibi ricchi di grassi, con conseguente riduzione dell’apporto calorico.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: circa 55% dopo iniezione sottocutanea.
• Tmax: ~11,7 ore.
• Volume di distribuzione: ~13 L.
• Legame proteico: >98% (prevalentemente albumina).
• Metabolismo: lentamente degradato dalla dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) e dall’endopeptidasi neutra (neprilisina) in polipeptidi più piccoli; una parte viene completamente metabolizzata a CO₂ e acqua.
• Emivita: ~13 ore, compatibile con una somministrazione giornaliera.
• Stato stazionario: raggiunto dopo ~3 giorni di somministrazione giornaliera.
• Escrezione: 6% nelle urine e 5% nelle feci (prevalentemente come metaboliti; liraglutide intatto non viene escreto).

Nel programma di studi clinici SCALE per il controllo cronico del peso:

• Perdita media di peso: circa l’8% del peso corporeo (vs 2,6% con placebo).
• Responder: il 63% dei pazienti ha perso ≥5% e il 33% ≥10% del peso corporeo.
• Rischio cardiovascolare: miglioramenti della circonferenza vita, della pressione arteriosa e dei parametri lipidici.
• Controllo glicemico: riduzione dell’HbA1c di circa 1,3% nei pazienti con diabete di tipo 2.
• Ridotta progressione dal prediabete al diabete di tipo 2.

Controllo cronico del peso (Saxenda, 3 mg una volta al giorno) — come complemento a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica in:

• Adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²), o sovrappeso (BMI ≥27 kg/m²) con almeno una comorbilità correlata al peso (ipertensione, diabete di tipo 2, dislipidemia, apnee ostruttive nel sonno).
• Pazienti pediatrici ≥12 anni con peso ≥60 kg e BMI iniziale corrispondente a obesità secondo i cut-off internazionali.

Diabete mellito di tipo 2 (Victoza, formulazioni a dosi più basse fino a 1,8 mg al giorno) — come complemento a dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nei pazienti ≥10 anni con diabete di tipo 2; in monoterapia o in associazione con altri farmaci antidiabetici.

Riduzione del rischio cardiovascolare — per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.

Terapia di associazione (Xultophy) — liraglutide è disponibile anche in associazione a insulina degludec come complemento a dieta ed esercizio fisico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Valutazione del trattamento

Sospendere liraglutide per il controllo del peso se un paziente non ha perso almeno il 4% del peso basale dopo 16 settimane alla dose di 3 mg/die; in tal caso è improbabile una perdita di peso clinicamente significativa con la prosecuzione della terapia.

• Ipersensibilità a liraglutide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC).
• Sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
• Gravidanza e allattamento.
• Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica (per la formulazione da 3 mg per il controllo del peso).

Uso con cautela / dati limitati: pazienti ≥75 anni (esperienza limitata), insufficienza renale o epatica grave, malattia renale terminale (non studiata), scompenso cardiaco NYHA classe III–IV, pazienti di peso >160 kg (non studiati).

Molto comuni (>10%): nausea, diarrea, stipsi, vomito, mal di testa, dispepsia, dolore addominale superiore.

Comuni (1–10%): ipoglicemia (nei pazienti diabetici in terapia concomitante), insonnia, vertigini, disgeusia, secchezza delle fauci, gastrite, reflusso gastroesofageo, distensione addominale, flatulenza, eruttazione, affaticamento, reazioni al sito di iniezione, colelitiasi, aumento di lipasi e amilasi.

Non comuni (<1%): disidratazione, pancreatite acuta, rallentato svuotamento gastrico, reazioni allergiche, aumento della frequenza cardiaca.

Gli effetti gastrointestinali sono tipicamente di intensità lieve-moderata e diminuiscono nel tempo, soprattutto durante l’escalation della dose.

• Farmaci orali: il ritardato svuotamento gastrico può influenzare l’assorbimento; assumere i farmaci orali che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale 1 ora prima di liraglutide, se necessario.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina: aumentato rischio di ipoglicemia; considerare una riduzione della dose.
• Warfarin: monitorare l’INR all’inizio e alla sospensione della terapia.
• Contraccettivi orali: nessuna interazione clinicamente significativa.

Non mescolare liraglutide con altri medicinali iniettabili.

Liraglutide è somministrato una volta al giorno per iniezione sottocutanea in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Iniettare nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio; alternare i siti e utilizzare un nuovo ago ogni volta. Non iniettare per via endovenosa o intramuscolare.

Escalation della dose (controllo del peso — obiettivo 3 mg)

• Settimana 1: 0,6 mg una volta al giorno.
• Settimana 2: 1,2 mg una volta al giorno.
• Settimana 3: 1,8 mg una volta al giorno.
• Settimana 4: 2,4 mg una volta al giorno.
• Dalla settimana 5: 3,0 mg una volta al giorno (mantenimento).

Se un aumento di dose non viene tollerato per 2 settimane consecutive, considerare la sospensione del trattamento.

Dose dimenticata

• Se mancano più di 12 ore alla dose successiva: somministrare appena possibile.
• Se mancano meno di 12 ore: saltare la dose dimenticata.
• Se sono trascorsi più di 3 giorni dall’ultima dose: riprendere a 0,6 mg per ridurre i sintomi gastrointestinali.

Avvertenza sulla pancreatite

Sospendere se si sospetta pancreatite (dolore addominale persistente e grave, dolore irradiato alla schiena, con o senza vomito). Non riprendere se la pancreatite è confermata.

Tumori delle cellule C tiroidee

Negli studi sugli animali, liraglutide ha causato tumori delle cellule C tiroidee. Informare i pazienti sui sintomi (massa al collo, raucedine, disfagia, dispnea).

Patologia della colecisti

Una sostanziale perdita di peso aumenta il rischio di colelitiasi. Informare i pazienti sui sintomi della calcolosi biliare.

Ipoglicemia

Il rischio aumenta se associato a insulina o sulfoniluree. Educare i pazienti al riconoscimento e al trattamento dell’ipoglicemia.

Frequenza cardiaca

Può aumentare la frequenza cardiaca a riposo di 2–3 battiti al minuto. Monitorare; sospendere in caso di tachicardia persistente.

Funzione renale

Gli effetti indesiderati gastrointestinali possono causare disidratazione e insufficienza renale acuta. Assicurarsi che l’idratazione sia adeguata.

Gravidanza e allattamento

Sospendere se si verifica una gravidanza. Utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. L’escrezione nel latte materno non è stata stabilita; non raccomandato durante l’allattamento.

Effetti sulla guida

Può causare vertigini o affaticamento. Prestare cautela alla guida o nell’uso di macchinari.

Prima del primo utilizzo: conservare in frigorifero a 2–8 °C, lontano dall’elemento congelante, nella confezione originale. Non congelare. Proteggere dalla luce.

Dopo il primo utilizzo: conservare a temperatura uguale o inferiore a 30 °C o in frigorifero (2–8 °C). Utilizzare entro 30 giorni. Mantenere il cappuccio quando non in uso.

Smaltire le penne usate dopo 30 giorni anche se rimane una piccola quantità di soluzione.

30 mesi se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica.