Insulina Lispro

L’insulina lispro è un analogo dell’insulina umana ad azione rapida prodotto con tecnologia del DNA ricombinante ed è il primo analogo dell’insulina disponibile in commercio. Differisce dall’insulina umana per la trasposizione B28(Pro→Lys)/B29(Lys→Pro) — la prolina in B28 è sostituita dalla lisina e la lisina in B29 dalla prolina. Questo scambio rompe la superficie idrofobica responsabile dell’auto-associazione: l’insulina umana regolare forma esameri stabili nella soluzione farmaceutica che devono dissociarsi in monomeri prima dell’assorbimento sottocutaneo, mentre la lispro è presente prevalentemente come monomero o dimero, consentendo un assorbimento molto più rapido.

Meccanismo d’azione

L’insulina lispro ha gli stessi effetti fisiologici dell’insulina endogena:

• Captazione cellulare del glucosio: si lega ai recettori dell’insulina sulle cellule muscolari e adipose, facilitando l’ingresso del glucosio.
• Effetti epatici: sopprime glicogenolisi e gluconeogenesi, riducendo la produzione epatica di glucosio.
• Sintesi del glicogeno: favorisce l’accumulo di glucosio nel fegato e nei muscoli.
• Metabolismo lipidico: inibisce la lipolisi e la produzione di corpi chetonici.
• Metabolismo proteico: aumenta la captazione di amminoacidi e la sintesi proteica.

Farmacocinetica

Parametro	Insulina Lispro	Insulina umana regolare
Inizio dell’azione	10–15 minuti	30–60 minuti
Picco dell’effetto	30–90 minuti	2–4 ore
Durata	3–5 ore	6–8 ore

L’inizio rapido e la breve durata consentono la somministrazione immediatamente prima, durante o poco dopo i pasti — offrendo un miglior controllo glicemico postprandiale e una maggiore flessibilità ai pasti rispetto all’insulina umana regolare.

• Biodisponibilità: 55–77% dopo somministrazione sottocutanea (dose-dipendente).
• Volume di distribuzione: dose-dipendente. A 0,1 U/kg SC: 1,55 L/kg; a 0,2 U/kg SC: 0,72 L/kg. Vd ev: 0,13 L/kg.
• Legame proteico: non applicabile — l’insulina non si lega alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche.
• Metabolismo: degradata dall’enzima IDE (insulin-degrading enzyme) nel fegato, nel rene e nel muscolo; nessun metabolita attivo. Dati di modelli animali mostrano una distribuzione preferenziale verso fegato e rene come sedi principali di degradazione; la caratterizzazione completa dei metaboliti nell’uomo è limitata.
• Emivita: circa 1 ora (sottocutanea); più breve dell’insulina regolare (~1,5 h SC). Emivita ev circa 0,85–0,92 ore.
• Clearance: 21,0 mL/min/kg alla dose di 0,1 U/kg; 9,6 mL/min/kg alla dose di 0,2 U/kg (clearance non lineare dose-dipendente).
• Escrezione: eliminazione renale dei prodotti di degradazione.

• Controllo glicemico postprandiale: superiore all’insulina regolare, con escursioni glicemiche postprandiali inferiori di 20–40 mg/dL e profili glicemici quotidiani più stabili.
• HbA1c: riduzione comparabile o leggermente migliore rispetto all’insulina regolare nei regimi basal-bolus.
• Ipoglicemia: tassi complessivi simili o inferiori rispetto all’insulina regolare; ipoglicemia notturna ridotta del 30–50%.
• Uso con microinfusore: ben adatta all’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) grazie alla farmacocinetica stabile.

• Diabete mellito di tipo 1: come parte di un regime basal-bolus, per la terapia con microinfusore e per la correzione dell’iperglicemia.
• Diabete mellito di tipo 2: quando è necessaria la terapia insulinica ai pasti, in associazione con insulina basale o con antidiabetici orali.
• Diabete gestazionale: quando dieta ed esercizio fisico non sono sufficienti.
• Contesti acuti: chetoacidosi diabetica (somministrazione endovenosa), emergenze iperglicemiche, gestione perioperatoria della glicemia, terapia intensiva.

Approvata per l’uso in adulti, adolescenti e bambini.

• Ipersensibilità all’insulina lispro o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipoglicemia in atto: non somministrare durante episodi ipoglicemici.

Uso con cautela / aggiustamenti di dose necessari: insufficienza renale o epatica, malattia acuta, cambiamenti dell’attività fisica, cambiamenti della dieta.

Molto comuni: ipoglicemia — l’effetto indesiderato più comune. I sintomi vanno da tremori, sudorazione, fame e palpitazioni a confusione, convulsioni o perdita di coscienza nei casi gravi.

Comuni (1–10%): reazioni nel sito di iniezione (lipoipertrofia, lipoatrofia, arrossamento, gonfiore, prurito, dolore), aumento di peso (tipicamente 2–4 kg con terapia intensiva), edema (specialmente all’inizio o all’intensificazione della terapia insulinica).

Non comuni (<1%): reazioni allergiche locali o sistemiche, anafilassi (molto rara), ipopotassiemia, ritenzione di sodio.

Rari: anticorpi anti-insulina (di solito clinicamente irrilevanti), disturbi visivi transitori dovuti a cambiamenti del controllo glicemico che influenzano l’idratazione del cristallino.

Farmaci che aumentano il rischio di ipoglicemia: antidiabetici orali, ACE-inibitori, fibrati, fluoxetina, IMAO, salicilati ad alte dosi, antibiotici sulfamidici, alcol.

Farmaci che riducono l’effetto dell’insulina: corticosteroidi, diuretici tiazidici, ormoni tiroidei, ormone della crescita, simpaticomimetici, danazolo, antipsicotici atipici.

Farmaci che possono modificare il fabbisogno di insulina: beta-bloccanti (possono inoltre mascherare i sintomi dell’ipoglicemia), alcol (aumenta il rischio di ipoglicemia, soprattutto a digiuno), clonidina, sali di litio.

L’insulina lispro è somministrata per iniezione sottocutanea o infusione sottocutanea continua (microinfusore). La somministrazione endovenosa è riservata a contesti clinici come la DKA.

Sedi di iniezione

Addome (assorbimento più rapido), cosce, parte superiore delle braccia e glutei. Alternare le sedi all’interno della stessa regione anatomica per prevenire la lipodistrofia. Mantenere almeno 1 cm di distanza tra i punti di iniezione.

Tempistica

• Iniettare 0–15 minuti prima di iniziare un pasto.
• In determinate situazioni può essere somministrata immediatamente prima, durante o entro 20 minuti dall’inizio del pasto.

Individualizzazione della dose

Il fabbisogno insulinico totale giornaliero varia tipicamente da 0,5 a 1,0 U/kg/die, con grandi differenze interindividuali. In un regime basal-bolus, circa il 50% della dose giornaliera totale è di solito somministrato come insulina basale e il 50% come insulina prandiale (insulina lispro), suddiviso tra i pasti principali.

Metodi di dosaggio ai pasti:

• Conteggio dei carboidrati: es. 1 unità ogni 10–15 g di carboidrati, più una componente di correzione per la glicemia elevata.
• Metodo a dose fissa: apporto costante di carboidrati ai pasti con dose fissa a ogni pasto.

Dosi di correzione: basate sul fattore di sensibilità insulinica — tipicamente 1 unità abbassa la glicemia di 30–50 mg/dL.

Popolazioni particolari

• Diabete di tipo 1: richiede regime basal-bolus; titolare in base al monitoraggio glicemico.
• Diabete di tipo 2: fabbisogno iniziale spesso più basso; si può iniziare con ~4 unità per pasto.
• Insufficienza renale/epatica: il fabbisogno insulinico può diminuire; monitorare attentamente.
• Gravidanza: il fabbisogno aumenta tipicamente nel 2° e 3° trimestre.
• Anziani: possono avere un fabbisogno ridotto e un maggior rischio di ipoglicemia.
• Bambini: dosaggio basato sul peso con aggiustamenti frequenti.

Uso con microinfusore

Approvata per l’infusione sottocutanea continua di insulina. Cambiare il sito di infusione ogni 2–3 giorni. Non mescolare con altre insuline nel serbatoio del microinfusore.

Miscelazione con altre insuline

• Può essere miscelata con insulina NPH: aspirare prima l’insulina lispro e iniettare immediatamente dopo la miscelazione.
• Non miscelare con analoghi a lunga durata d’azione (es. insulina glargine, insulina detemir, insulina degludec).

Ipoglicemia

• Sintomi lievi–moderati (paziente cosciente): somministrare 15–20 g di carboidrati a rapido assorbimento (compresse di glucosio, succo, bibita zuccherata); ricontrollare la glicemia dopo 15 minuti; ripetere se necessario.
• Sintomi gravi (incosciente): somministrare glucagone da parte di una persona addestrata o contattare immediatamente i servizi di emergenza.
• Prevenzione: monitoraggio glicemico regolare, orari dei pasti costanti, aggiustamenti per l’esercizio fisico, una fonte di glucosio sempre a portata di mano, identificazione medica.

Gestione nei giorni di malattia

Continuare l’insulina anche se non si mangia. Monitorare la glicemia ogni 2–4 ore. Controllare i chetoni se la glicemia è >240 mg/dL. Mantenere una buona idratazione. Contattare un operatore sanitario in caso di glicemia o chetoni persistentemente elevati.

Esercizio fisico

Aumenta la sensibilità all’insulina e la captazione di glucosio — può richiedere una riduzione della dose o un apporto extra di carboidrati. Evitare di iniettare in aree che saranno sottoposte a esercizio fisico.

Mancata consapevolezza dell’ipoglicemia

Alcuni pazienti perdono la capacità di riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia, soprattutto con diabete di lunga durata, ipoglicemie frequenti o terapia intensiva. Sono necessari target glicemici meno stringenti e un monitoraggio più frequente.

Viaggi

Trasportare l’insulina nel bagaglio a mano con prescrizione/lettera medica. Tenere conto dei cambi di fuso orario. Portare insulina e materiali di scorta. Mantenere l’insulina fresca ma mai congelarla.

Gravidanza e allattamento

L’insulina è il trattamento di scelta in gravidanza. Compatibile con l’allattamento; monitorare la glicemia, poiché il fabbisogno può diminuire dopo il parto.

Effetti sulla guida

L’ipoglicemia può compromettere la capacità di guidare in sicurezza. Controllare la glicemia prima di mettersi alla guida, tenere una fonte di glucosio nel veicolo e accostare se compaiono sintomi.

Flaconcini/penne non aperti: conservare in frigorifero a 2–8 °C nell’astuccio originale. Non congelare. Proteggere dal calore e dalla luce.

Flaconcini aperti: possono essere conservati in frigorifero (2–8 °C) o a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Utilizzare entro 28 giorni.

Penne aperte: non refrigerare dopo il primo utilizzo; conservare a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Utilizzare entro 28 giorni. Proteggere dal calore diretto e dalla luce.

Serbatoi del microinfusore: cambiare ogni 48 ore. Non esporre a temperature superiori a 37 °C.

Non utilizzare insulina congelata. Eliminare se la soluzione diventa torbida, ispessita o scolorita. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

24-36 mesi non aperto, a seconda della formulazione. Dopo l’apertura, 28 giorni. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica.