Semaglutide

Semaglutide è un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) prodotto mediante biotecnologia ricombinante, con un’omologia di circa il 94% rispetto al GLP-1 umano. Le modifiche strutturali lo rendono meno sensibile alla degradazione enzimatica da parte della DPP-4 e gli consentono di legarsi con alta affinità all’albumina plasmatica (>99%), conferendogli un’emivita di circa una settimana e consentendo la somministrazione sottocutanea settimanale o orale giornaliera.

Meccanismo d’azione

Semaglutide si lega selettivamente al recettore del GLP-1 sulle cellule delle isole pancreatiche e su altri tessuti, aumentando l’AMPc intracellulare. Ciò produce:

• Secrezione di insulina glucosio-dipendente da parte delle cellule beta pancreatiche.
• Soppressione della secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente (la risposta controregolatoria del glucagone all’ipoglicemia è preservata).
• Ritardo dello svuotamento gastrico, in particolare nella fase postprandiale iniziale.
• Regolazione centrale dell’appetito: riduce fame, desiderio di cibo e apporto calorico tramite l’azione sui centri ipotalamici.
• Effetti cardiovascolari e metabolici: riduzione della pressione sistolica, abbassamento dei trigliceridi a digiuno e del colesterolo VLDL, riduzione della progressione aterosclerotica e dell’infiammazione vascolare.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~89% dopo iniezione sottocutanea.
• Tmax: 1–3 giorni per via sottocutanea; stato stazionario raggiunto dopo 4–5 settimane.
• Volume di distribuzione: 8–9,4 L.
• Legame proteico: >99% all’albumina — base della sua emivita prolungata.
• Metabolismo: scissione del backbone peptidico seguita da β-ossidazione della catena di acidi grassi; metabolizzato dalla DPP-4 e dalla neprilisina (endopeptidasi neutra). Sono stati identificati sei metaboliti nel plasma; ~83% della dose somministrata rimane come farmaco immodificato.
• Emivita: ~168 ore (~7 giorni).
• Clearance: ~0,05 L/h.
• Escrezione: 53% nelle urine, 18,6% nelle feci, ~3,2% espirato.
• Insufficienza epatica: non influisce significativamente sulla clearance; non è necessario aggiustare la dose in caso di insufficienza lieve–moderata.

Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete mellito di tipo 2, semaglutide ha mostrato riduzioni sostenute e statisticamente superiori di HbA1c e peso corporeo rispetto al placebo e ai comparatori attivi (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER, dulaglutide). In pazienti con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato, semaglutide ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale).

Negli studi clinici sul controllo cronico del peso, semaglutide ha prodotto riduzioni medie del peso pari a circa il 15% del peso iniziale in 68 settimane, con una percentuale significativa di pazienti che ha raggiunto una perdita di peso ≥10%. Sono stati osservati miglioramenti della circonferenza vita, della pressione arteriosa, dei parametri lipidici e degli indici glicemici.

Diabete mellito di tipo 2

In pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico come:

• Monoterapia quando la metformina non è tollerata o è controindicata.
• Terapia di associazione con altri antidiabetici (metformina, sulfoniluree, tiazolidinedioni, inibitori SGLT-2, insulina) nei pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata, semaglutide è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori come complemento alla terapia cardiovascolare standard.

Controllo cronico del peso

Come complemento a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica:

• Adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²) o sovrappeso (BMI ≥27 kg/m²) con almeno una comorbilità peso-correlata (es. ipertensione, diabete di tipo 2, dislipidemia).
• Pazienti pediatrici ≥12 anni con BMI iniziale pari o superiore al 95° percentile per età e sesso.

Riduzione del rischio cardiovascolare (Wegovy)

Per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) negli adulti con malattia cardiovascolare accertata e obesità o sovrappeso.

Malattia renale cronica nel diabete di tipo 2 (Ozempic, gen 2025)

Per ridurre il rischio di declino sostenuto dell’eGFR, di malattia renale terminale e di morte cardiovascolare negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica.

Steatoepatite metabolica (Wegovy, ago 2025)

Ha ottenuto dalla FDA un’approvazione accelerata per il trattamento della steatoepatite metabolica (MASH) negli adulti con fibrosi epatica da moderata ad avanzata.

• Ipersensibilità a semaglutide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC).
• Sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
• Diabete mellito di tipo 1.
• Chetoacidosi diabetica.
• Gravidanza e allattamento.
• Insufficienza epatica grave.
• Insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 mL/min).
• Scompenso cardiaco cronico in classe funzionale NYHA IV.

• Insufficienza renale.
• Anamnesi di pancreatite.
• Retinopatia diabetica (specialmente con terapia concomitante con insulina).
• Patologia gastrointestinale grave.

Molto comuni (>10%): nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, stipsi.

Comuni (1–10%): riduzione dell’appetito, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, eruttazione, flatulenza, mal di testa, vertigini, affaticamento, reazioni nel sito di iniezione, colelitiasi, aumento della frequenza cardiaca, ipoglicemia (in associazione a insulina o sulfoniluree), aumento dell’attività di lipasi e amilasi.

Non comuni: disgeusia, complicanze della retinopatia diabetica.

Rari: reazioni anafilattiche, pancreatite acuta, reazioni di ipersensibilità grave.

La maggior parte degli effetti gastrointestinali è di intensità lieve-moderata e tende a diminuire nel tempo con il proseguimento del trattamento e una graduale escalation della dose.

• Farmaci orali: il ritardato svuotamento gastrico può influenzare l’assorbimento di farmaci orali assunti contemporaneamente che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina: aumento del rischio di ipoglicemia; considerare una riduzione della dose.
• Warfarin: monitorare l’INR all’inizio e alla sospensione della terapia con semaglutide.

Semaglutide non deve essere mescolato con altri farmaci, comprese le soluzioni infusionali.

Semaglutide è somministrato una volta a settimana per iniezione sottocutanea (addome, coscia o parte superiore del braccio), in qualunque momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Il sito di iniezione può essere alternato senza aggiustamenti di dose. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

La compressa orale (Rybelsus) viene assunta una volta al giorno a stomaco vuoto, con non più di 120 mL di acqua naturale, almeno 30 minuti prima del primo cibo, bevanda o altro farmaco orale della giornata.

Se viene saltata una dose e mancano più di 48 ore alla successiva dose programmata, deve essere somministrata appena possibile (entro 5 giorni dalla dose prevista). Se sono trascorsi più di 5 giorni, saltare la dose e riprendere il regime settimanale abituale. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato purché trascorrano almeno 3 giorni (72 ore) tra un’iniezione e l’altra.

Diabete di tipo 2 — escalation della dose

1. Settimane 1–4: 0,25 mg una volta a settimana (dose di inizio, non terapeutica).
2. Dalla settimana 5: 0,5 mg una volta a settimana.
3. Dopo almeno 4 settimane a 0,5 mg, può essere aumentato a 1 mg una volta a settimana per un ulteriore controllo glicemico.
4. Dopo almeno 4 settimane a 1 mg, può essere aumentato a 2 mg una volta a settimana se necessario.

Controllo cronico del peso — escalation della dose

1. Settimane 1–4: 0,25 mg una volta a settimana.
2. Settimane 5–8: 0,5 mg una volta a settimana.
3. Settimane 9–12: 1 mg una volta a settimana.
4. Settimane 13–16: 1,7 mg una volta a settimana.
5. Dalla settimana 17: 2,4 mg una volta a settimana (dose di mantenimento).

Se una dose non è tollerata durante l’escalation, l’aumento può essere rinviato di 4 settimane. Se la dose di mantenimento non è tollerata, può essere ridotta al gradino precedente.

Popolazioni particolari

• Anziani (≥65 anni): nessun aggiustamento della dose in base all’età. Esperienza limitata nei pazienti ≥75 anni.
• Insufficienza epatica: nessun aggiustamento per insufficienza lieve/moderata; controindicato in caso di insufficienza grave.
• Insufficienza renale: nessun aggiustamento; controindicato nell’insufficienza renale terminale.
• Pediatria: non raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Negli studi clinici sono stati segnalati sovradosaggi singoli fino a 4 mg e sovradosaggi settimanali fino a 4 mg, con la nausea come reazione avversa più comune; tutti i pazienti sono guariti senza complicanze. Non esiste un antidoto specifico. Data la lunga emivita di eliminazione (circa una settimana), può essere necessaria un’osservazione prolungata e un trattamento sintomatico.

Rischio di pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti in terapia con agonisti del recettore GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici (dolore addominale persistente e grave, dolore irradiato alla schiena, nausea, vomito). Sospendere se si sospetta pancreatite.

Tumori delle cellule C tiroidee

Negli studi sugli animali, gli agonisti del recettore GLP-1 sono stati associati a tumori delle cellule C tiroidee. I pazienti devono essere informati dei sintomi dei tumori tiroidei (massa al collo, disfagia, dispnea, raucedine persistente). L’uso è controindicato in pazienti con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN di tipo 2.

Retinopatia diabetica

Cautela nei pazienti con retinopatia diabetica in trattamento con insulina; un rapido miglioramento del controllo glicemico può essere associato a un peggioramento temporaneo della retinopatia.

Patologia della colecisti

Una sostanziale perdita di peso può aumentare il rischio di colelitiasi. I pazienti devono essere informati dei sintomi della calcolosi biliare.

Ipoglicemia

Da solo, semaglutide non causa ipoglicemia, ma il rischio aumenta se associato a insulina o secretagoghi dell’insulina. Può essere necessario aggiustare la dose di questi farmaci concomitanti.

Forme allestite in farmacia e forme saline — avvertenza di sicurezza FDA

Nel maggio 2023 la FDA ha emesso un’avvertenza riguardante prodotti a base di semaglutide allestiti (compounded) in farmacia in seguito a segnalazioni di eventi avversi. L’uso delle forme saline (semaglutide sodico e semaglutide acetato) non si è dimostrato sicuro ed efficace. Devono essere utilizzati esclusivamente prodotti finiti approvati dalla FDA e provenienti da produttori autorizzati.

Effetti sulla guida

Semaglutide ha effetti minimi sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari. I pazienti in terapia concomitante con insulina o sulfoniluree devono essere consapevoli del rischio di ipoglicemia.

Prima del primo utilizzo: conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Proteggere dalla luce. Conservare nella confezione originale.

Dopo il primo utilizzo: a seconda della formulazione, può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) o in frigorifero (2–8 °C) per un massimo di 4–6 settimane. Mantenere il cappuccio quando non in uso per proteggere dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Smaltire le penne usate in sicurezza secondo le normative locali.

3 anni se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’etichetta e sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica.