Proguanil

Le proguanil est l’un des plus anciens antipaludiques synthétiques encore en usage actif, avec un double mode d’action devenu de plus en plus important à mesure que la résistance a érodé l’utilité des antipaludiques à mécanisme unique. Après absorption orale, une fraction est convertie par le CYP2C19 hépatique (principalement) et le CYP3A4 en cycloguanil, une triazine qui inhibe la DHFR de Plasmodium. Le composé parent exerce également une activité antipaludique en effondrant le potentiel de membrane mitochondrial parasitaire — indépendamment de la formation de cycloguanil — propriété qui sous-tend la synergie avec l’atovaquone.

Mécanisme d’action

• Activation en cycloguanil (voie DHFR) : le proguanil est cyclisé par le CYP2C19 hépatique (et dans une moindre mesure par le CYP3A4) en cycloguanil, une dihydrotriazine. Le cycloguanil se lie à la DHFR de Plasmodium avec une affinité bien supérieure à celle de l’enzyme humaine, bloquant la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate.
• En aval : la déplétion en donneurs de carbone tétrahydrofolate-dépendants arrête la synthèse de novo parasitaire de purines et pyrimidines, interrompant la réplication de l’ADN. L’effet se manifeste par un échec de division nucléaire au stade de schizonte dans les formes hépatiques et érythrocytaires.
• Résistance au cycloguanil : développement rapide dans de nombreuses régions (mutations DHFR S108N, N51I, C59R, I164L conférant des niveaux croissants de résistance au cycloguanil et à la pyriméthamine). Cette résistance limite l’efficacité de la monothérapie par proguanil, raison pour laquelle elle est rarement utilisée seule.
• Activité indépendante du cycloguanil : le proguanil lui-même (non via le cycloguanil) effondre le potentiel de membrane mitochondrial parasitaire à des concentrations atteignables in vivo. Cette action est synergique avec l’atovaquone — le proguanil renforce l’effet de l’atovaquone sur le complexe bc1 et dépolarise la mitochondrie parasitaire, même chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 qui génèrent peu de cycloguanil. C’est la base de l’efficacité élevée de Malarone (atovaquone/proguanil).
• Métaboliseurs lents du CYP2C19 : 3 à 5 % des Caucasiens, 15 à 20 % des Asiatiques de l’Est et ~ 4 % des populations noires sont métaboliseurs lents du CYP2C19 ; ils génèrent peu de cycloguanil. Pour la monothérapie par proguanil, cela compte beaucoup ; pour Malarone, non, car la synergie indépendante du cycloguanil avec l’atovaquone préserve l’efficacité.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide et complète après des doses orales de 50 à 500 mg ; la biodisponibilité est élevée mais les données PK absolues sont limitées. Prendre avec un repas ou une boisson lactée pour réduire l’inconfort digestif.
• Volume de distribution : distribution tissulaire étendue (non formellement caractérisée).
• Liaison aux protéines : environ 75 %.
• Métabolisme : cyclisation médiée principalement par le CYP2C19 (avec le CYP3A4) en cycloguanil ; déisopropylation mineure en 4-chlorophénylbiguanide.
• Demi-vie : proguanil parent ~ 20 heures ; cycloguanil plus courte (~ 12 heures).
• Excrétion : principalement rénale — le parent et le cycloguanil sont excrétés dans l’urine. Le proguanil s’accumule significativement en cas d’insuffisance rénale sévère, augmentant le risque toxique — base de la contre-indication rénale dans la prophylaxie par Malarone.

• Prévention du paludisme à Plasmodium falciparum chez l’adulte et l’enfant (en association avec l’atovaquone, sous Malarone).
• Traitement du paludisme aigu non compliqué à Plasmodium falciparum chez l’adulte et l’enfant (en association avec l’atovaquone, sous Malarone).
• Historique/niche : prévention du paludisme à Plasmodium chloroquinosensible lorsqu’utilisé avec la chloroquine (schéma désormais rarement recommandé en raison du déclin de la sensibilité à la chloroquine et de meilleures alternatives).

Le proguanil a également une activité sur les stades hépatiques de Plasmodium vivax et P. ovale, mais n’est pas l’agent privilégié pour la cure radicale (primaquine ou tafénoquine, associées au test G6PD, sont la référence).

• Hypersensibilité au proguanil, à l’atovaquone (dans l’association) ou à l’un des excipients.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) : la prophylaxie par proguanil ou par Malarone est contre-indiquée en raison de l’accumulation de proguanil et de cycloguanil. L’usage thérapeutique en insuffisance rénale sévère nécessite une évaluation bénéfice-risque soigneuse.

Proguanil en monothérapie — fréquents : inconfort digestif léger (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales), ulcérations buccales, stomatite, légère chute de cheveux en cas d’usage prolongé.

Malarone (atovaquone/proguanil) — fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : céphalées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, vertiges, toux, élévation des transaminases, éruption, prurit, rêves intenses.

Peu fréquents à rares : ulcères buccaux, alopécie, anémie, neutropénie, réactions cutanées sévères (rares : érythème polymorphe, Stevens-Johnson), hépatite cholestatique, pancréatite, anaphylaxie (très rare).

Considérations en grossesse : une longue expérience clinique soutient la sécurité du proguanil pendant la grossesse aux doses antipaludiques standard ; une supplémentation en folates (5 mg/jour) est recommandée lorsque le proguanil est utilisé pendant la grossesse, en raison d’une faible activité antifolique chez l’hôte.

• Warfarine et autres anticoagulants coumariniques : le proguanil peut majorer l’effet anticoagulant — surveiller l’INR.
• Cimétidine : réduit le métabolisme du proguanil en cycloguanil (inhibition CYP).
• Cotrimoxazole, pyriméthamine, sulfamides : effet antifolique additif — éviter une association prolongée en général.
• Antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium, kaolin : réduisent l’absorption du proguanil ; séparer d’au moins 1 heure.
• Inhibiteurs puissants du CYP2C19 (ésoméprazole, fluvoxamine, fluconazole, voriconazole) : réduisent la formation de cycloguanil — cliniquement pertinent pour la monothérapie ; moins important pour Malarone du fait de la synergie indépendante du cycloguanil.
• Inducteurs puissants du CYP2C19 (rifampicine) : augmentent la formation de cycloguanil mais peuvent aussi réduire l’exposition globale au proguanil de manière imprévisible.
• Vaccin oral vivant contre la typhoïde (Ty21a / Vivotif) : le proguanil n’abolit généralement pas la réponse, mais l’étiquetage peut conseiller une courte séparation ; l’atovaquone/proguanil et Ty21a peuvent être co-administrés selon les recommandations OMS actuelles en médecine du voyage.
• Alimentation : prendre avec un repas ou une boisson lactée pour réduire l’inconfort digestif et (en association à l’atovaquone) optimiser l’absorption de l’atovaquone.

Les comprimés sont avalés entiers avec un repas ou une boisson lactée. L’atovaquone/proguanil doit toujours être pris à la même heure chaque jour pour maintenir une absorption régulière de l’atovaquone.

Proguanil en monothérapie (Paludrine)

• Prophylaxie adulte : 200 mg (2 × 100 mg) une fois par jour, en commençant 1 semaine avant l’entrée dans la zone d’endémie et en poursuivant 4 semaines après le départ.
• Prophylaxie pédiatrique : posologie selon le poids selon l’AMM en vigueur.
• En association à la chloroquine (schéma historique) : proguanil 200 mg/jour + chloroquine 300 mg base par semaine.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — prophylaxie

Les comprimés adultes contiennent 250 mg d’atovaquone + 100 mg de proguanil. À prendre avec un repas une fois par jour.

• Adultes et enfants ≥ 40 kg : 1 comprimé adulte une fois par jour.
• Pédiatrie selon le poids avec comprimés pédiatriques (62,5 mg / 25 mg) :
  • 11–20 kg : 1 comprimé pédiatrique une fois par jour.
  • 21–30 kg : 2 comprimés pédiatriques une fois par jour.
  • 31–40 kg : 3 comprimés pédiatriques une fois par jour.
• Calendrier : commencer 1 à 2 jours avant l’entrée en zone d’endémie ; poursuivre quotidiennement durant le séjour ; poursuivre 7 jours après le départ de la zone.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué

• Adultes et enfants ≥ 40 kg : 4 comprimés adultes une fois par jour pendant 3 jours consécutifs.
• Pédiatrie selon le poids : selon le poids, en utilisant comprimés adultes ou pédiatriques ; se référer à l’AMM en vigueur.

Insuffisance rénale

• ClCr ≥ 30 mL/min : posologie standard.
• ClCr < 30 mL/min : prophylaxie par Malarone contre-indiquée. L’usage thérapeutique nécessite une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et un ajustement de dose selon les recommandations en vigueur — proguanil et cycloguanil s’accumulent.
• Hémodialyse : données limitées ; avis spécialisé requis.

Insuffisance hépatique

À utiliser avec prudence ; données cliniques limitées.

Dose oubliée

Prendre dès que possible avec un repas ; si proche de la dose suivante, omettre. L’adhérence est particulièrement importante en prophylaxie — même des oublis isolés au cours d’un schéma court par Malarone compromettent sensiblement la protection.

Supplémentation en folates pendant la grossesse

Le proguanil inhibe faiblement la DHFR humaine et peut, en usage prolongé, contribuer à une insuffisance fonctionnelle en folates. Chez les femmes enceintes sous régime antipaludique contenant du proguanil, co-prescrire de l’acide folique 5 mg/jour durant la période de vulnérabilité (typiquement le premier trimestre et jusqu’à l’accouchement en cas d’exposition continue).

Hypersensibilité

Arrêter en cas d’éruption, en particulier bulleuse ou avec atteinte muqueuse. Des réactions cutanées sévères rares ont été rapportées.

Résistance et adhérence

Une stricte adhérence quotidienne est essentielle à l’efficacité de la prophylaxie par Malarone. Un échec de prophylaxie ou de traitement par atovaquone/proguanil doit conduire à rechercher une résistance à l’atovaquone (mutations Y268S/Y268N/Y268C du cytochrome b de Plasmodium) et à envisager des alternatives.

Vomissements

Si des vomissements surviennent dans l’heure suivant la prise, répéter la dose. Les vomissements persistants compromettent l’absorption ; passer à un antipaludique parentéral en cas de traitement et de sévérité.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : une longue expérience humaine soutient la sécurité du proguanil aux doses standard ; supplémentation en folates (5 mg/jour) recommandée. Les données sur l’atovaquone/proguanil (Malarone) en grossesse sont moins étendues — de nombreuses recommandations proposent des alternatives (méfloquine en zones sans résistance à la chloroquine, ou chloroquine en zones sensibles) au premier trimestre, Malarone étant envisagé aux trimestres ultérieurs lorsque les alternatives sont inadaptées.
• Allaitement : de petites quantités de proguanil et de cycloguanil sont excrétées dans le lait ; insuffisantes pour protéger l’enfant mais généralement considérées comme sûres pour le nourrisson allaité.

Pédiatrie

L’atovaquone/proguanil (Malarone) est largement utilisée chez l’enfant à partir d’environ 5 kg avec des comprimés pédiatriques selon le poids. La monothérapie par proguanil est rare en médecine du voyage moderne.

Personnes âgées

Pas d’ajustement spécifique ; s’assurer d’une fonction rénale raisonnable avant prescription en prophylaxie.

Effet sur la conduite

Des vertiges ont été rapportés avec l’atovaquone/proguanil ; les patients concernés doivent éviter de conduire.

À conserver en dessous de 25 à 30 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Typiquement 3 ans pour les plaquettes non ouvertes. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale (Rx). Souvent délivré via les consultations de médecine du voyage pour la prophylaxie antipaludique. La monothérapie par proguanil (Paludrine) est désormais peu fréquente en pratique clinique ; l’association fixe avec l’atovaquone (Malarone) représente la quasi-totalité de l’usage actuel du proguanil en médecine du voyage.