Atovaquone

L’atovaquone est un analogue structural de l’ubiquinone (coenzyme Q), transporteur universel d’électrons mitochondrial. En occupant le site d’oxydation de l’ubiquinol (Qo) du complexe cytochrome bc1 des parasites apicomplexes et de Pneumocystis, elle interrompt la chaîne de transport d’électrons mitochondriale du parasite — ainsi que les multiples voies anaboliques qui en dépendent. La sélectivité provient des différences structurales entre le cytochrome b mammifère et celui des parasites/champignons au site Qo ; les mitochondries de mammifères sont peu affectées aux concentrations thérapeutiques.

Mécanisme d’action

• Inhibition du cytochrome bc1 (complexe III) : l’atovaquone se lie au site Qo (de liaison de l’ubiquinol) du cytochrome b parasitaire, bloquant le flux d’électrons de l’ubiquinol vers le cytochrome c. Cela effondre le potentiel de membrane mitochondrial (ΔΨm).
• Conséquences en aval : de nombreuses enzymes métaboliques parasitaires sont couplées au transport mitochondrial via l’ubiquinone — notamment la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), enzyme essentielle de la biosynthèse de novo des pyrimidines chez Plasmodium et Pneumocystis (qui n’ont pas de voie de récupération). L’atovaquone interrompt donc indirectement la synthèse des pyrimidines, la synthèse d’ATP et la synthèse des acides nucléiques.
• Synergie avec le proguanil dans le paludisme : le proguanil est métabolisé en cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase, mais le proguanil lui-même effondre également le potentiel de membrane mitochondrial parasitaire à des concentrations qui potentialisent l’atovaquone. L’association est donc synergique et réduit substantiellement le taux de résistance à l’atovaquone.
• Résistance : chez Plasmodium, des mutations ponctuelles du gène du cytochrome b (notamment Y268S, Y268N, Y268C) confèrent une résistance élevée à l’atovaquone — principal mécanisme d’échec thérapeutique. Des mutations ont également été décrites dans le cytochrome b de Pneumocystis après une exposition prolongée à faible dose.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité orale faible et variable — fortement dépendante de la formulation et de la co-administration avec des lipides. Biodisponibilité de la suspension ~ 47 % avec un repas gras vs ~ 23 % à jeun ; l’administration avec un repas (en particulier riche en lipides) est obligatoire pour une exposition adéquate.
• Volume de distribution : 0,60 ± 0,17 L/kg.
• Liaison aux protéines : 99,9 % — étendue, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : minimal — aucun métabolite cliniquement pertinent identifié.
• Demi-vie : 2,2 à 3,2 jours, du fait d’un cycle entérohépatique étendu et d’une élimination fécale lente du produit inchangé.
• Excrétion : principalement fécale (récupération quasi complète du produit inchangé) ; l’excrétion urinaire est négligeable (< 0,6 %).
• Clairance : ~ 10 mL/min (très faible) lors de l’administration IV chez les patients VIH.
• Pas d’induction cliniquement significative des enzymes CYP ; l’atovaquone est un inhibiteur faible du CYP2C9.

Atovaquone en monothérapie (Mepron)

• Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) chez l’adulte et l’adolescent ≥ 13 ans :
  • Traitement de la PCP légère à modérée chez les patients intolérants au triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX).
  • Prévention de la PCP chez les patients intolérants au TMP-SMX.

Hors AMM : prophylaxie et traitement de la réactivation à Toxoplasma gondii chez les patients atteints d’infection VIH avancée (typiquement avec sulfadiazine ou pyriméthamine).

Atovaquone + proguanil (Malarone)

• Prévention du paludisme à Plasmodium falciparum chez l’adulte et l’enfant (poids définis ; ≥ 5 kg dans de nombreuses régions).
• Traitement du paludisme aigu non compliqué à Plasmodium falciparum chez l’adulte et l’enfant.

L’atovaquone/proguanil est la prophylaxie adulte de choix pour les courts séjours dans de nombreuses régions, en raison de son excellente tolérance, de son administration quotidienne et de la courte couverture pré- et post-voyage requise (commencer 1–2 jours avant l’entrée ; arrêter 7 jours après la sortie).

• Hypersensibilité à l’atovaquone, au proguanil (dans l’association) ou à l’un des excipients.
• Atovaquone/proguanil (Malarone) : la prophylaxie est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) en raison de l’accumulation de proguanil ; l’usage thérapeutique dans ce groupe nécessite une évaluation bénéfice-risque attentive.

Monothérapie (suspension Mepron) — fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : éruption cutanée, prurit, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, fièvre, céphalées, insomnie.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — fréquents : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, toux, vertiges, élévation des transaminases, éruption cutanée.

Peu fréquents à rares : ulcérations buccales et stomatite, alopécie, neutropénie, anémie, hyponatrémie, hépatotoxicité (y compris hépatite cholestatique), pancréatite, réactions cutanées sévères (très rares : syndrome de Stevens-Johnson).

Des cas de méthémoglobinémie ont été rapportés après surdosage, notamment en co-administration avec la dapsone.

• Rifampicine / rifabutine : diminuent fortement les concentrations plasmatiques d’atovaquone (~ 50 %) — association à éviter si possible.
• Tétracycline : réduit l’exposition à l’atovaquone (~ 40 %) — surveiller l’efficacité si l’association est inévitable.
• Métoclopramide : diminue la biodisponibilité de l’atovaquone ; utiliser un autre antiémétique si possible.
• Éfavirenz, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir : diminuent modérément l’exposition à l’atovaquone ; pertinence clinique variable, pouvant justifier un suivi posologique en prophylaxie de la PCP.
• Indinavir : l’atovaquone diminue les concentrations résiduelles d’indinavir.
• Warfarine : l’atovaquone peut majorer l’effet anticoagulant via inhibition du CYP2C9 — surveiller l’INR.
• Zidovudine : l’atovaquone augmente modérément l’exposition à la zidovudine ; pas d’ajustement posologique systématique nécessaire.
• Alimentation : les repas lipidiques augmentent la biodisponibilité de l’atovaquone d’un facteur 2 à 4 — l’administration avec un repas est obligatoire, et non simplement une précaution.
• Antibiotiques tétracyclines, médicaments antiacides réduisant le flux biliaire : peuvent diminuer l’absorption.

Pour l’association atovaquone/proguanil, d’autres interactions s’appliquent au proguanil (par ex. potentialisation de la warfarine, interactions antifoliques).

Mepron (atovaquone en monothérapie, suspension) — pour la PCP

• Traitement de la PCP légère à modérée (adultes et adolescents ≥ 13 ans) : 750 mg (5 mL) deux fois par jour avec un repas, pendant 21 jours.
• Prévention de la PCP (adultes et adolescents ≥ 13 ans) : 1 500 mg (10 mL) une fois par jour avec un repas, ou 750 mg (5 mL) deux fois par jour avec un repas.

La suspension doit être vigoureusement agitée immédiatement avant chaque prise. À prendre avec un repas, idéalement riche en lipides.

Malarone (atovaquone/proguanil) — pour la prophylaxie du paludisme

Les comprimés adultes contiennent 250 mg d’atovaquone + 100 mg de proguanil. À prendre avec un repas ou une boisson lactée.

• Adultes et enfants ≥ 40 kg : 1 comprimé adulte une fois par jour.
• Pédiatrie selon le poids, en utilisant les comprimés pédiatriques (62,5 mg / 25 mg) :
  • 11–20 kg : 1 comprimé pédiatrique une fois par jour.
  • 21–30 kg : 2 comprimés pédiatriques une fois par jour.
  • 31–40 kg : 3 comprimés pédiatriques une fois par jour.
• Schéma : commencer 1 à 2 jours avant l’entrée dans la zone d’endémie ; poursuivre quotidiennement pendant le séjour ; poursuivre 7 jours après le départ de la zone.

Malarone — pour le traitement curatif du paludisme à P. falciparum non compliqué

• Adultes et enfants ≥ 40 kg : 4 comprimés adultes une fois par jour pendant 3 jours consécutifs.
• Pédiatrie selon le poids : selon le poids, avec comprimés adultes ou pédiatriques ; se référer à l’AMM en vigueur.

Insuffisance rénale

• Mepron : pas d’ajustement spécifique.
• Malarone : prophylaxie contre-indiquée si ClCr < 30 mL/min ; traitement dans ce groupe nécessitant une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Insuffisance hépatique

À utiliser avec prudence ; données cliniques limitées.

Dose oubliée

Prendre dès que possible avec un repas ; si la prochaine dose est proche, omettre la dose oubliée. Vigilance particulière en prophylaxie antipaludique — l’omission de doses compromet sensiblement la protection.

Administration avec un repas

Les aliments lipidiques augmentent la biodisponibilité de l’atovaquone d’un facteur 2 à 4. Les patients incapables de tolérer une alimentation (par ex. nausées sévères, vomissements, diarrhée, pathologie digestive liée au sida) peuvent présenter une exposition insuffisante avec la suspension ; envisager un traitement alternatif ou une escalade thérapeutique.

Résistance dans le paludisme

L’atovaquone en monothérapie n’est jamais utilisée dans le paludisme — une résistance élevée se développe rapidement en monothérapie. L’association fixe avec le proguanil atténue substantiellement ce risque. Un échec de prophylaxie ou de traitement par atovaquone/proguanil doit conduire à rechercher une résistance.

Hypersensibilité

Arrêter en cas d’éruption cutanée, en particulier bulleuse ou avec atteinte muqueuse. Les réactions cutanées sévères sont rares mais nécessitent un arrêt immédiat.

Grossesse et allaitement

• Atovaquone en monothérapie : données humaines limitées ; les données animales ne montrent pas de tératogénicité. À utiliser pendant la grossesse uniquement si clairement nécessaire.
• Atovaquone/proguanil en prophylaxie antipaludique pendant la grossesse : données limitées — de nombreuses recommandations de médecine du voyage proposent des alternatives au premier trimestre ; l’utilisation en fin de grossesse est raisonnable lorsque le bénéfice l’emporte sur le risque (par ex. voyage en zone chloroquinorésistante où la méfloquine est contre-indiquée).
• Allaitement : l’atovaquone passe dans le lait animal à des concentrations proches des niveaux plasmatiques maternels ; évaluation bénéfice-risque requise. Le proguanil et ses métabolites passent en faible quantité dans le lait humain.

Pédiatrie

La suspension Mepron n’est pas indiquée chez l’enfant de moins de 13 ans dans de nombreuses régions. Malarone est largement utilisée chez l’enfant à partir de 5 kg avec une posologie selon le poids.

Personnes âgées

Pas d’ajustement spécifique.

Effet sur la conduite

Des vertiges ont été rapportés avec l’association ; les patients concernés doivent éviter de conduire.

Conserver la suspension à une température inférieure à 25 °C ; ne pas congeler. Bien agiter avant chaque utilisation. Les comprimés doivent être conservés à une température inférieure à 25–30 °C, dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Typiquement 2 à 3 ans à compter de la fabrication pour les flacons ou plaquettes non ouverts. Utiliser la suspension dans le délai indiqué sur l’étiquette après ouverture ; ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée.

Soumis à prescription médicale (Rx). Souvent délivré via les consultations de médecine du voyage et les services de prise en charge du VIH, selon l’indication.