Imatinib

El imatinib es un derivado de la 2-fenilaminopirimidina, agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de tirosina quinasas. Aunque inhibe varias tirosina quinasas, es altamente selectivo frente a la proteína de fusión BCR-ABL generada por la translocación del cromosoma Filadelfia. La vía BCR-ABL controla numerosas cascadas distales fuertemente implicadas en el crecimiento neoplásico — Ras/MAPK (proliferación celular), Src/Pax/Fak/Rac (motilidad celular) y PI3K/AKT/BCL-2 (regulación de la apoptosis). Si bien las células normales también dependen de estas vías, suelen disponer de tirosina quinasas redundantes que les permiten seguir funcionando a pesar de la inhibición de ABL, mientras que las células cancerosas dependientes de BCR-ABL se ven afectadas de manera desproporcionada.

Mecanismo de acción

El mesilato de imatinib inhibe la tirosina quinasa BCR-ABL al unirse al bolsillo de unión al ATP en el sitio activo, impidiendo la fosforilación distal de las proteínas diana. La activación de ABL está sobreexpresada en diversos tumores y fuertemente implicada en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

El imatinib también inhibe los receptores tirosina quinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-α y -β) y del factor de células madre / c-KIT, bloqueando los eventos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células de GIST que expresan mutaciones activadoras de c-KIT.

Otras dianas confirmadas (según el perfil de DrugBank):

• Quinasa de fusión BCR-ABL — diana principal en la LMC y la LLA Ph+.
• c-KIT (CD117) — impulsor en los GIST y los trastornos mastocíticos.
• PDGFR-α y -β — impulsores en el DFSP, el síndrome hipereosinofílico y los SMD/SMP con reordenamientos de PDGFR.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — quinasas adicionales inhibidas a concentraciones clínicas, que contribuyen a una actividad más amplia (p. ej., supresión osteoclástica vía CSF1R, señalización relacionada con la fibrosis vía DDR1/2).

Farmacocinética

• Absorción: bien absorbido por vía oral; biodisponibilidad absoluta media 98 %. Cmax alcanzada en 2 a 4 horas tras la dosis. El AUC aumenta proporcionalmente con la dosis en el rango de 25 a 1000 mg. Acumulación en estado estacionario de 1,5 a 2,5 veces con la dosificación una vez al día.
• Volumen de distribución: Vd en estado estacionario 295 ± 62,5 L en pacientes adultos con LMC; 167 ± 84 L en pacientes pediátricos (a 340 mg/m²).
• Unión a proteínas: ~ 95 % a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina y α₁-glucoproteína ácida) en concentraciones clínicamente relevantes.
• Metabolismo: predominantemente por CYP3A4; contribuciones menores de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. El principal metabolito activo es el derivado piperazínico N-desmetilado (CGP74588), con potencia in vitro similar a la del compuesto original. El imatinib es además un inhibidor del CYP3A4 dependiente del mecanismo, lo que explica varias de sus interacciones clínicamente significativas.
• Semivida: ~ 18 horas (compuesto original); ~ 40 horas (metabolito activo CGP74588).
• Aclaramiento: ~ 8 L/h (50 kg, 50 años) a ~ 14 L/h (100 kg, 50 años); variabilidad interindividual ~ 40 %.
• Excreción: principalmente fecal — ~ 81 % de la dosis recuperada en 7 días (68 % heces, 13 % orina); 25 % como fármaco inalterado (5 % orina, 20 % heces), el resto como metabolitos.
• Transportadores: sustrato de OCT1 (SLC22A1) para la captación celular — una actividad baja de OCT1 en células CD34+ de LMC es un mecanismo documentado de resistencia al imatinib. También sustrato/inhibidor de la glicoproteína P (ABCB1) y de la BCRP (ABCG2).

• Leucemia mieloide crónica: respuesta citogenética completa en 70 a 85 % de las LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico. La supervivencia global a 10 años es aproximadamente de 80 a 90 % (frente a < 20 % en la era pre-imatinib). Muchos pacientes alcanzan respuestas moleculares profundas.
• Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): tasa de respuesta de 50 a 70 % en la enfermedad avanzada; tasa de control de la enfermedad > 80 %; mejora notable de la supervivencia.

Leucemia mieloide crónica:

• LMC Ph+ de nuevo diagnóstico en fase crónica.
• LMC en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica tras fracaso del interferón alfa.

Tumores del estroma gastrointestinal:

• GIST KIT (CD117) positivos, no resecables o metastásicos.
• Tratamiento adyuvante tras resección quirúrgica de GIST KIT positivos.

Otras indicaciones:

• Leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA Ph+).
• Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas asociadas a reordenamientos del gen PDGFR.
• Mastocitosis sistémica agresiva sin la mutación D816V de c-KIT.
• Síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica.
• Dermatofibrosarcoma protuberans.

• Hipersensibilidad al imatinib o a cualquiera de los excipientes.
• Embarazo (provoca daño fetal).

Muy frecuentes (> 10 %): edema (periorbitario, miembros inferiores), náuseas, vómitos, diarrea, calambres musculares, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, fatiga, cefalea.

Frecuentes (1–10 %): mielosupresión (anemia, neutropenia, trombocitopenia), dolor abdominal, dispepsia, aumento de peso, insomnio.

Graves (menos frecuentes):

• Retención hídrica grave (derrame pleural, pericárdico, ascitis, edema pulmonar).
• Reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson — raro).
• Hepatotoxicidad (elevación de transaminasas, raramente hepatitis grave).
• Cardiotoxicidad (insuficiencia cardíaca).
• Síndrome de lisis tumoral.
• Perforación o hemorragia gastrointestinal.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina, ritonavir): aumentan la exposición al imatinib.
• Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, hipérico): disminuyen la exposición al imatinib — evitar.
• Sustratos del CYP3A4: el imatinib es un inhibidor del CYP3A4 dependiente del mecanismo y puede aumentar la exposición de los sustratos coadministrados (p. ej., simvastatina, ciertos antagonistas del calcio, inmunosupresores).
• Warfarina: el imatinib afecta el metabolismo de la warfarina por inhibición del CYP2C9; considerar una heparina de bajo peso molecular en su lugar, o vigilar estrechamente el INR.
• Paracetamol: el imatinib puede aumentar su exposición.

Interacciones con alimentos

• Evitar el pomelo: inhibe el metabolismo por CYP3A4 y puede aumentar los niveles séricos de imatinib.
• Hipérico: inductor del CYP3A4 — puede reducir la concentración sérica de imatinib; evitar.
• Tomar con comida y un vaso lleno de agua: reduce la irritación gástrica.

Posología estándar

• LMC, fase crónica: 400 mg por vía oral una vez al día.
• LMC, fase acelerada o crisis blástica: 600 mg una vez al día.
• GIST: 400 mg una vez al día; puede aumentarse a 600–800 mg en caso de progresión de la enfermedad.

Tomar con una comida y un vaso grande de agua. Los comprimidos deben tragarse enteros. Si el paciente no puede tragarlos, los comprimidos pueden dispersarse en agua o zumo de manzana.

Monitorización

• Hemograma completo: semanal al inicio y, después, mensual.
• Pruebas de función hepática: mensual; con mayor frecuencia si la analítica basal es anormal.
• Peso y edema: evaluar en cada consulta.
• Prueba de embarazo: antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil.

Embarazo

El imatinib es altamente teratogénico. Se requiere una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y el fármaco debe suspenderse al menos 15 días antes de un embarazo planificado.

Manejo de los efectos adversos frecuentes

• Edema: diuréticos; reducción de dosis si es grave.
• Náuseas: tomar con comida y un vaso lleno de agua; antieméticos si es necesario.
• Calambres musculares: quinina; suplementación con calcio y magnesio.
• Erupción cutánea: antihistamínicos, corticoides tópicos; corticoides sistémicos para las reacciones graves.

Conservar a temperatura ambiente, por debajo de 30 °C. Proteger de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica. Habitualmente se requiere prescripción por un especialista en oncología o hematología. Nota: la autorización centralizada de la EMA para la marca original fue retirada en octubre de 2023; el imatinib sigue ampliamente disponible como genérico y a través de autorizaciones nacionales en Europa y en todo el mundo.