Doxorrubicina

La doxorrubicina es un antibiótico antraciclínico con potente actividad antitumoral. Es uno de los quimioterápicos más eficaces y ampliamente utilizados, a menudo denominado «diablo rojo» por su intenso color rojo y sus importantes efectos adversos.

Mecanismo de acción

La doxorrubicina ejerce su actividad antineoplásica a través de dos mecanismos principales y complementarios:

• Intercalación del ADN e inhibición de la topoisomerasa II: la doxorrubicina se intercala entre los pares de bases del ADN a través de su anillo antraquinónico plano, estabilizada por puentes de hidrógeno con las bases del ADN. Esto introduce tensión torsional, desestabiliza los nucleosomas (causando expulsión y reemplazo de nucleosomas) y atrapa el complejo de escisión topoisomerasa II-ADN — impidiendo la religación de las roturas de doble cadena. Las roturas persistentes detienen la replicación y la transcripción y desencadenan la apoptosis.
• Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS): la NADPH-citocromo P450 reductasa microsómica reduce la doxorrubicina a un radical semiquinona, que se reoxida en presencia de oxígeno generando superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo. Las ROS dañan el ADN, los lípidos y las proteínas. Las células tumorales y miocárdicas son especialmente susceptibles porque presentan una menor capacidad antioxidante (catalasa, superóxido dismutasa) — lo que explica tanto la eficacia anticancerígena como la cardiotoxicidad característica.

Mecanismos específicos de cardiotoxicidad (distintos de la actividad antitumoral):

• Inhibición selectiva de la expresión génica del músculo cardíaco para α-actina, troponina, cadena ligera de miosina 2 y la isoforma M de la creatina quinasa, lo que provoca pérdida miofibrilar.
• Quelación del hierro formando un complejo doxorrubicina-hierro que cataliza la peroxidación lipídica independientemente de los radicales libres.
• El metabolito doxorrubicinol es la fracción implicada principalmente en los efectos cardiotóxicos.

Farmacocinética

La doxorrubicina convencional (no encapsulada) muestra una farmacocinética lineal; la doxorrubicina liposomal estabilizada con PEG (Doxil/Caelyx) es lineal a 10-20 mg/m² pero no lineal a 50 mg/m². Nota: no se absorbe por vía oral — debe administrarse por vía IV.

• Volumen de distribución: 700-1100 L/m² (estado estacionario ~809-1214 L/m²) — distribución tisular extensa; la doxorrubicina es detectable en hígado, pulmones, corazón y riñones a los 30 segundos de la administración IV. No atraviesa la barrera hematoencefálica.
• Unión a proteínas: ~75 % (tanto la doxorrubicina como su principal metabolito doxorrubicinol), independiente de la concentración plasmática hasta 1,1 µg/mL. El fármaco no encapsulado se une entre el 50 y el 85 % según los estudios.
• Metabolismo: tres vías — (1) reducción de dos electrones a doxorrubicinol (vía principal, ~50 % del metabolismo) por aldo-ceto reductasas y carbonil reductasas; el doxorrubicinol es farmacológicamente activo y la principal fracción cardiotóxica; (2) reducción de un electrón a un radical libre semiquinona por reductasas NADPH-dependientes (impulsa la cardiotoxicidad mediada por ROS); (3) desglicosidación (1-2 % de la dosis) que produce doxorrubicina desoxiaglicona o hidroxiaglicona. Aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta inalterada.
• Semivida (trifásica):
  • Fase de distribución: ~5 minutos (captación tisular rápida).
  • Fase intermedia: ~16,7 horas para el fármaco original; ~31,7 horas para los metabolitos.
  • Semivida terminal: 20 a 48 horas (liberación tisular lenta).
  • Formulación liposomal (10 mg/m²): t½ de primera fase 4,7 ± 1,1 h, t½ de segunda fase 52,3 ± 5,6 h. A 10-40 mg/m² liposomal: t½α 3,76-5,2 h, t½β 39,1-55 h.
• Aclaramiento: 324-809 mL/min/m² (adultos, por metabolismo y excreción biliar). Variabilidad interindividual notable:
  • Diferencia por sexo: hombres ~1088 mL/min/m² frente a mujeres ~433 mL/min/m².
  • Pediátrico: niños >2 años ~1540 mL/min/m²; lactantes <2 años ~813 mL/min/m².
• Excreción: principalmente biliar/fecal — ~40 % de la dosis recuperada en bilis en 5 días; solo el 5-12 % aparece en orina en el mismo período; <3 % de la recuperación urinaria es doxorrubicinol.
• Cmax/AUC liposomal (10 mg/m²): Cmax 4,12 ± 0,215 µg/mL; AUC 277 ± 32,9 µg·h/mL.

La doxorrubicina es activa frente a numerosos cánceres:

Cáncer de mama:

• Componente clave de los esquemas AC, TAC, FAC
• Tratamiento adyuvante y metastásico
• Uno de los fármacos más eficaces frente al cáncer de mama

Linfomas:

• Esencial en el esquema CHOP para el linfoma no Hodgkin
• Esquema ABVD para el linfoma de Hodgkin

Sarcomas:

• Tratamiento de referencia para los sarcomas de partes blandas
• Osteosarcoma, sarcoma de Ewing (pediátrico)

Otros cánceres:

• Cáncer de ovario
• Cáncer de vejiga (intravesical)
• Cáncer microcítico de pulmón
• Tumor de Wilms
• Neuroblastoma
• Mieloma múltiple

Indicada para el tratamiento de:

• Cáncer de mama (adyuvante y metastásico)
• Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin
• Sarcomas de partes blandas y óseos
• Cáncer de ovario
• Cáncer de vejiga
• Cáncer de pulmón (microcítico)
• Cáncer gástrico
• Neuroblastoma
• Tumor de Wilms
• Leucemia linfoblástica aguda y mieloblástica

Habitualmente se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Absolutas:

• Hipersensibilidad grave a la doxorrubicina o a las antraciclinas
• Infarto de miocardio reciente
• Insuficiencia miocárdica grave
• Tratamiento previo con dosis acumuladas máximas de doxorrubicina u otras antraciclinas
• Insuficiencia hepática grave
• Mielosupresión grave

Relativas:

• Radioterapia previa en la zona mediastínica/pericárdica
• Cardiopatía preexistente
• Embarazo y lactancia

Toxicidad limitante de dosis:

• Cardiotoxicidad: la más grave - puede causar miocardiopatía irreversible e insuficiencia cardíaca
• Mielosupresión: grave, nadir a los 10-14 días

Muy frecuentes:

• Náuseas y vómitos (graves)
• Alopecia (casi universal, reversible)
• Mucositis/estomatitis
• Diarrea
• Supresión de la médula ósea (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Coloración rojo/naranja de la orina (inofensiva, dura 1-2 días)

Frecuentes:

• Fatiga
• Reacciones cutáneas
• Alteraciones ungueales
• Conjuntivitis
• Síndrome mano-pie (con la formulación liposomal)

Toxicidades graves:

• Cardiotoxicidad (limitante de dosis; dependiente de la dosis acumulada, umbral ~450-550 mg/m²):
  • Aguda (~11 % de incidencia, en los días siguientes a la administración): miopericarditis reversible, disfunción ventricular izquierda transitoria, alteraciones del ECG; arritmias en hasta el 26 % de los pacientes (taquicardia sinusal, extrasístoles, taquicardia supraventricular).
  • Crónica / tardía (~1,7 % de incidencia): miocardiopatía dilatada irreversible e insuficiencia cardíaca congestiva, que aparece de meses a hasta 20 años tras el tratamiento. Riesgo según dosis acumulada: 1 % a 300 mg/m²; hasta 20 % a 500 mg/m² (administración cada 3 semanas).
  • Una vez que aparece la insuficiencia cardíaca congestiva, la mortalidad al año es de aproximadamente el 50 % — lo que hace críticas la detección precoz y la limitación de la dosis.
• Extravasación: vesicante - causa necrosis tisular grave si se produce extravasación
• Neoplasias secundarias: aumento del riesgo de leucemia (raro)
• Síndrome de lisis tumoral: en tumores altamente proliferativos
• Hepatotoxicidad: especialmente con disfunción hepática

Esquemas típicos:

• Ciclo de 21 días: 60-75 mg/m² IV cada 3 semanas
• Semanal: 20 mg/m² semanal
• Varía significativamente según la indicación y el esquema de combinación

Límite de dosis acumulada:

• Dosis máxima de por vida: 450-550 mg/m² (riesgo de toxicidad cardíaca)
• Inferior si ha habido radioterapia torácica u otros agentes cardiotóxicos
• Monitorización con ecocardiograma/MUGA

Modificaciones de dosis:

• Reducir la dosis en insuficiencia hepática:
  • Bilirrubina 1,2-3 mg/dL: 50 % de la dosis
  • Bilirrubina 3,1-5 mg/dL: 25 % de la dosis
  • Bilirrubina >5 mg/dL: no recomendada
• Reducir en caso de mielosupresión grave

Administración:

• Solo infusión IV - NUNCA intratecal (mortal)
• Habitualmente se administra en 15-30 minutos
• Preferible a través de catéter central (reduce el riesgo de extravasación)
• Imprescindible una vía IV de flujo libre

• Trastuzumab y otros agentes anti-HER2: aumento del riesgo de cardiotoxicidad.
• Ciclofosfamida: cardiotoxicidad incrementada.
• Paclitaxel: dependiente de la secuencia — el paclitaxel infundido durante 24 horas antes de la doxorrubicina disminuye significativamente el aclaramiento de doxorrubicina y produce una neutropenia y estomatitis más profundas que la secuencia inversa. Administrar primero la doxorrubicina.
• Ciclosporina: aumenta el AUC tanto de la doxorrubicina como del doxorrubicinol (descenso del aclaramiento del fármaco original y del metabolismo del metabolito). Da lugar a una toxicidad hematológica más profunda y prolongada; se han notificado coma y convulsiones.
• Progesterona en dosis altas (≥10 g IV durante 24 h con 60 mg/m² de doxorrubicina): potencia la neutropenia y la trombocitopenia inducidas por doxorrubicina.
• Verapamilo: aumenta las concentraciones cardíacas máximas de doxorrubicina, agravando la cardiotoxicidad (datos en animales).
• Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): pueden aumentar el aclaramiento de doxorrubicina y reducir la eficacia.
• Inhibidores del CYP3A4 / pomelo: pueden aumentar las concentraciones séricas de doxorrubicina.
• Fármacos hepatotóxicos: aumento de la toxicidad por doxorrubicina debido a la dependencia del aclaramiento hepático.
• Heparina sódica, fluorouracilo: químicamente incompatibles en solución (se forma precipitado); no mezclar.
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento.

Monitorización cardíaca:

• Evaluación cardíaca basal (ECO o MUGA)
• Monitorizar la FEVI antes de cada ciclo si la dosis acumulada >300 mg/m²
• Suspender si hay un descenso significativo de la FEVI

Prevención de la extravasación:

• Administrar a través de una vía IV segura o catéter central
• Monitorizar el lugar de infusión de forma continua
• Si se produce extravasación:
  • Detener la infusión de inmediato
  • Aspirar el fármaco residual
  • Aplicar hielo (no calor)
  • Considerar dexrazoxano (antídoto)
  • Consulta con cirugía plástica si es grave

Manipulación:

• Citotóxico - los profesionales sanitarios deben utilizar equipo de protección
• Color rojo intenso - advertir a los pacientes sobre la coloración de la orina y las lágrimas

Antieméticos:

• Altamente emetógena
• Profilaxis con antagonistas 5-HT3 + dexametasona obligatoria

Embarazo:

• Teratógena - Categoría D
• Anticoncepción eficaz obligatoria
• Puede causar daño fetal

Fertilidad:

• Puede causar infertilidad permanente
• Discutir la preservación de la fertilidad antes del tratamiento

Sin reconstituir:

• Conservar a 2-8 °C
• Proteger de la luz
• No congelar

Tras la reconstitución:

• Utilizar inmediatamente o conservar a 2-8 °C hasta 24 horas
• Proteger de la luz
• Desechar la porción no utilizada

24 meses cuando se conserva adecuadamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Requiere prescripción médica. Uso exclusivamente hospitalario / en clínica oncológica. Debe ser administrada por profesionales sanitarios formados en oncología en entornos equipados para manejar complicaciones de la quimioterapia y la extravasación.