Liraglutide

La liraglutida es un análogo acilado sintético del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) producido por tecnología de ADN recombinante. Comparte aproximadamente el 97 % de homología de secuencia con el GLP-1 humano nativo, con dos modificaciones estructurales clave: una sustitución de arginina por lisina en la posición 34 y un ácido graso C-16 (ácido palmítico) unido mediante un espaciador de ácido γ-glutámico en la lisina 26. La cadena de ácido graso permite la unión reversible a la albúmina sérica en el tejido subcutáneo y la sangre, lo que ralentiza la absorción, protege la molécula de la degradación enzimática y reduce el aclaramiento renal.

Mecanismo de acción

La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1, un receptor acoplado a proteínas G ligado a la adenilato ciclasa. La activación del receptor incrementa el AMP cíclico intracelular, produciendo los siguientes efectos:

• Secreción de insulina dependiente de la glucosa: estimula a las células beta pancreáticas para liberar insulina únicamente cuando la glucemia está elevada, minimizando el riesgo de hipoglucemia.
• Supresión del glucagón: inhibe la liberación de glucagón de forma dependiente de la glucosa; no altera la respuesta contrarreguladora del glucagón a la hipoglucemia.
• Retraso del vaciado gástrico: reduce la velocidad de aparición posprandial de la glucosa.
• Regulación del apetito: actúa sobre los centros hipotalámicos para reducir el hambre, aumentar la saciedad y disminuir la preferencia por alimentos ricos en grasa, lo que conduce a una menor ingesta calórica.

Farmacocinética

• Biodisponibilidad: aproximadamente 55 % tras inyección subcutánea.
• Tmax: ~ 11,7 horas.
• Volumen de distribución: ~ 13 L.
• Unión a proteínas: > 98 % (predominantemente albúmina).
• Metabolismo: degradada lentamente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y la endopeptidasa neutra (neprilisina) a polipéptidos más pequeños; una parte se metaboliza completamente a CO₂ y agua.
• Semivida: ~ 13 horas, lo que sustenta la posología una vez al día.
• Estado estacionario: alcanzado tras aproximadamente 3 días de administración diaria.
• Excreción: 6 % en orina y 5 % en heces (predominantemente como metabolitos; la liraglutida intacta no se excreta).

En el programa de ensayos clínicos SCALE para el control crónico del peso:

• Pérdida de peso media: aproximadamente el 8 % del peso corporal (frente al 2,6 % con placebo).
• Respondedores: 63 % de los pacientes perdieron ≥ 5 % y 33 % perdieron ≥ 10 % del peso corporal.
• Riesgo cardiovascular: mejoras en el perímetro de cintura, la presión arterial y los parámetros lipídicos.
• Control glucémico: reducción de la HbA1c de aproximadamente 1,3 % en pacientes con diabetes tipo 2.
• Reducción de la progresión de prediabetes a diabetes tipo 2.

Control crónico del peso (Saxenda, 3 mg una vez al día) — como complemento a una dieta hipocalórica y al aumento de la actividad física en:

• Adultos con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m²) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño).
• Pacientes pediátricos ≥ 12 años que pesen ≥ 60 kg y presenten un IMC inicial correspondiente a obesidad según los puntos de corte internacionales.

Diabetes mellitus tipo 2 (Victoza, formulaciones de menor dosis hasta 1,8 mg al día) — como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes ≥ 10 años con diabetes tipo 2; en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos.

Reducción del riesgo cardiovascular — para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Tratamiento combinado (Xultophy) — la liraglutida también está disponible combinada con insulina degludec como complemento de la dieta y el ejercicio en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Evaluación del tratamiento

Suspender la liraglutida para el control del peso si el paciente no ha perdido al menos el 4 % del peso basal después de 16 semanas a la dosis de 3 mg/día; es poco probable obtener una pérdida de peso clínicamente significativa al continuar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a la liraglutida o a cualquiera de los excipientes.
• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT).
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Embarazo y lactancia.
• Enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética (para la formulación de 3 mg para el control del peso).

Utilizar con precaución / datos limitados: pacientes ≥ 75 años (experiencia limitada), insuficiencia renal o hepática grave, enfermedad renal terminal (no estudiada), insuficiencia cardíaca NYHA clase III–IV, pacientes con peso > 160 kg (no estudiado).

Muy frecuentes (> 10 %): náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, cefalea, dispepsia, dolor abdominal superior.

Frecuentes (1–10 %): hipoglucemia (en pacientes diabéticos con tratamiento concomitante), insomnio, mareo, disgeusia, sequedad de boca, gastritis, reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, flatulencia, eructos, fatiga, reacciones en el lugar de inyección, colelitiasis, aumento de lipasa y amilasa.

Poco frecuentes (< 1 %): deshidratación, pancreatitis aguda, retraso del vaciado gástrico, reacciones alérgicas, aumento de la frecuencia cardíaca.

Los efectos gastrointestinales suelen ser leves a moderados y disminuyen con el tiempo, especialmente durante la escalada de dosis.

• Medicamentos orales: el retraso del vaciado gástrico puede afectar a la absorción; tomar los medicamentos orales que requieran una absorción gastrointestinal rápida 1 hora antes de la liraglutida en caso necesario.
• Insulina y secretagogos de insulina: aumento del riesgo de hipoglucemia; considerar reducción de dosis.
• Warfarina: monitorizar el INR al iniciar o suspender.
• Anticonceptivos orales: sin interacción clínicamente significativa.

No mezclar la liraglutida con otros medicamentos inyectables.

La liraglutida se administra una vez al día por inyección subcutánea, en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Inyectar en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo; rotar los lugares de inyección y utilizar una aguja nueva cada vez. No administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

Escalada de dosis (control del peso — objetivo 3 mg)

• Semana 1: 0,6 mg una vez al día.
• Semana 2: 1,2 mg una vez al día.
• Semana 3: 1,8 mg una vez al día.
• Semana 4: 2,4 mg una vez al día.
• A partir de la semana 5: 3,0 mg una vez al día (mantenimiento).

Si un incremento de dosis no se tolera durante 2 semanas consecutivas, considerar la interrupción del tratamiento.

Dosis olvidada

• Si quedan más de 12 horas hasta la siguiente dosis programada: administrar lo antes posible.
• Si quedan menos de 12 horas: omitir la dosis olvidada.
• Si han pasado más de 3 días desde la última dosis: reiniciar con 0,6 mg para reducir los síntomas gastrointestinales.

Advertencia sobre pancreatitis

Suspender si se sospecha pancreatitis (dolor abdominal intenso persistente, dolor irradiado a la espalda, con o sin vómitos). No reanudar si se confirma la pancreatitis.

Tumores de células C tiroideas

En estudios en animales, la liraglutida provocó tumores de células C tiroideas. Informar a los pacientes sobre los síntomas (masa cervical, ronquera, disfagia, disnea).

Enfermedad biliar

La pérdida de peso considerable aumenta el riesgo de colelitiasis. Informar a los pacientes sobre los síntomas de los cálculos biliares.

Hipoglucemia

El riesgo aumenta al combinar con insulina o sulfonilureas. Educar a los pacientes sobre el reconocimiento y el tratamiento de la hipoglucemia.

Frecuencia cardíaca

Puede aumentar la frecuencia cardíaca en reposo en 2–3 latidos por minuto. Monitorizar; suspender si se produce taquicardia sostenida.

Función renal

Los efectos gastrointestinales pueden causar deshidratación e insuficiencia renal aguda. Asegurar una hidratación adecuada.

Embarazo y lactancia

Suspender si se produce un embarazo. Utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento. La excreción en la leche materna no está establecida; no recomendado durante la lactancia.

Efecto sobre la conducción

Puede provocar mareos o fatiga. Tener precaución al conducir o manejar maquinaria.

Antes del primer uso: conservar en nevera entre 2 y 8 °C, lejos del elemento congelador, en el envase original. No congelar. Proteger de la luz.

Después del primer uso: conservar a una temperatura igual o inferior a 30 °C o en nevera (2 a 8 °C). Utilizar en un plazo de 30 días. Mantener el capuchón puesto cuando no se utilice.

Desechar las plumas usadas después de 30 días aunque quede solución en su interior.

30 meses cuando se conserva correctamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica.