Atovacuona

La atovacuona es un análogo estructural del transportador universal de electrones mitocondrial ubiquinona (coenzima Q). Al ocupar el sitio oxidante del ubiquinol (Qo) del complejo citocromo bc1 de los parásitos apicomplejos y de Pneumocystis, detiene la cadena respiratoria mitocondrial del parásito — y las múltiples vías anabólicas que dependen de ella. La selectividad se debe a las diferencias estructurales entre el citocromo b de los mamíferos y el de los parásitos/hongos en el sitio Qo; las mitocondrias de los mamíferos apenas se ven afectadas a concentraciones terapéuticas.

Mecanismo de acción

• Inhibición del citocromo bc1 (complejo III): la atovacuona se une al sitio Qo (sitio de unión al ubiquinol) en el citocromo b del parásito, bloqueando el flujo de electrones desde el ubiquinol hasta el citocromo c. Esto colapsa el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm).
• Consecuencias distales: muchas enzimas metabólicas del parásito están acopladas al transporte mitocondrial de electrones a través de la ubiquinona — en particular la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), enzima esencial para la biosíntesis de novo de pirimidinas en Plasmodium y Pneumocystis (que carecen de vías de rescate). La atovacuona detiene, por tanto, indirectamente, la síntesis de pirimidinas, ATP y ácidos nucleicos.
• Sinergia con proguanil en el paludismo: el proguanil se metaboliza a cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, pero el propio proguanil también colapsa el potencial de membrana mitocondrial del parásito a concentraciones que potencian la atovacuona. La combinación es por tanto sinérgica y reduce sustancialmente la tasa de resistencia a la atovacuona.
• Resistencia: en Plasmodium, las mutaciones puntuales en el gen del citocromo b (especialmente Y268S, Y268N, Y268C) confieren resistencia de alto nivel a la atovacuona — principal mecanismo de fracaso terapéutico. También se han descrito mutaciones de resistencia en el citocromo b de Pneumocystis tras exposición prolongada a dosis bajas.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad oral baja y variable — altamente dependiente de la formulación y de la coadministración con grasa. La biodisponibilidad de la suspensión oral es del ~ 47 % con una comida grasa frente al ~ 23 % en ayunas; la administración con alimentos (especialmente alimentos que contengan grasa) es obligatoria para alcanzar una exposición adecuada.
• Volumen de distribución: 0,60 ± 0,17 L/kg.
• Unión a proteínas: 99,9 % — amplia, predominantemente a la albúmina.
• Metabolismo: mínimo — no se han identificado metabolitos de relevancia clínica.
• Semivida: 2,2 a 3,2 días, atribuida a una extensa recirculación enterohepática y a una eliminación fecal lenta del fármaco inalterado.
• Excreción: principalmente fecal (recuperación esencialmente completa del fármaco inalterado); la excreción urinaria es insignificante (< 0,6 %).
• Aclaramiento: ~ 10 mL/min (muy bajo) tras administración intravenosa en pacientes con VIH.
• Sin inducción clínicamente significativa de las enzimas CYP; la atovacuona es un inhibidor débil del CYP2C9.

Atovacuona en monoterapia (Mepron)

• Neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) en adultos y adolescentes ≥ 13 años:
  • Tratamiento agudo de la PCP leve a moderada en pacientes intolerantes al trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX).
  • Prevención de la PCP en pacientes intolerantes al TMP-SMX.

Fuera de indicación: profilaxis y tratamiento de la reactivación de Toxoplasma gondii en pacientes con infección por VIH avanzada (habitualmente con sulfadiazina o pirimetamina).

Atovacuona + proguanil (Malarone)

• Prevención del paludismo por Plasmodium falciparum en adultos y pacientes pediátricos (con franjas de peso definidas; ≥ 5 kg en muchas regiones).
• Tratamiento del paludismo agudo no complicado por Plasmodium falciparum en adultos y pacientes pediátricos.

La atovacuona/proguanil es la profilaxis preferida en viajeros adultos para estancias cortas en muchas regiones por su excelente tolerancia, la posología diaria y los breves requisitos de cobertura pre/postviaje (iniciar 1 a 2 días antes de la entrada; detener 7 días después de la salida).

• Hipersensibilidad a la atovacuona, al proguanil (en la combinación) o a cualquiera de los excipientes.
• Atovacuona/proguanil (Malarone): la profilaxis está contraindicada en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) por acumulación del proguanil; el uso terapéutico en este grupo requiere una evaluación cuidadosa de beneficio-riesgo.

Monoterapia (suspensión Mepron) — frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): erupción, prurito, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fiebre, cefalea, insomnio.

Atovacuona/proguanil (Malarone) — frecuentes: dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, tos, mareo, elevaciones de transaminasas, erupción.

Poco frecuentes a raros: úlceras orales y estomatíticas, alopecia, neutropenia, anemia, hiponatremia, hepatotoxicidad (incluida hepatitis colestásica), pancreatitis, reacciones cutáneas graves (muy raras: síndrome de Stevens-Johnson).

Se ha notificado metahemoglobinemia tras sobredosis, en particular cuando se coadministra con dapsona.

• Rifampicina/rifabutina: reducen sustancialmente las concentraciones plasmáticas de atovacuona (~ 50 %) — debe evitarse la combinación siempre que sea posible.
• Tetraciclina: reduce la exposición a la atovacuona en ~ 40 % — vigilar la eficacia si la combinación es inevitable.
• Metoclopramida: reduce la biodisponibilidad de la atovacuona; utilizar un antiemético alternativo si es posible.
• Efavirenz, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir: reducen modestamente la exposición a la atovacuona; la relevancia clínica varía y puede justificar la monitorización de dosis en la profilaxis de la PCP.
• Indinavir: la atovacuona reduce las concentraciones valle de indinavir.
• Warfarina: la atovacuona puede aumentar el efecto anticoagulante por inhibición del CYP2C9 — vigilar el INR.
• Zidovudina: la atovacuona aumenta modestamente la exposición a la zidovudina; no se requiere ajuste rutinario de dosis.
• Alimentos: las comidas grasas aumentan la biodisponibilidad de la atovacuona entre 2 y 4 veces — la administración con alimentos es obligatoria, no una precaución.
• Antibióticos tetraciclínicos, antiácidos que reducen el flujo biliar: pueden disminuir la absorción.

Para la combinación atovacuona/proguanil, se aplican interacciones adicionales del proguanil (p. ej., potenciación de la warfarina, interacciones antifolato).

Mepron (suspensión de atovacuona en monoterapia) — para la PCP

• Tratamiento de la PCP leve a moderada (adultos y adolescentes ≥ 13 años): 750 mg (5 mL) dos veces al día con alimentos durante 21 días.
• Prevención de la PCP (adultos y adolescentes ≥ 13 años): 1500 mg (10 mL) una vez al día con alimentos, o 750 mg (5 mL) dos veces al día con alimentos.

La suspensión debe agitarse enérgicamente justo antes de cada dosis. Tomarla con alimentos, idealmente una comida que contenga grasa.

Malarone (atovacuona/proguanil) — para la profilaxis del paludismo

Los comprimidos para adultos contienen 250 mg de atovacuona + 100 mg de proguanil. Tomar con alimentos o una bebida láctea.

• Adultos y pacientes pediátricos ≥ 40 kg: 1 comprimido para adultos una vez al día.
• Franjas de peso pediátricas con comprimidos pediátricos (62,5 mg / 25 mg):
  • 11 a 20 kg: 1 comprimido pediátrico una vez al día.
  • 21 a 30 kg: 2 comprimidos pediátricos una vez al día.
  • 31 a 40 kg: 3 comprimidos pediátricos una vez al día.
• Pauta: iniciar 1 a 2 días antes de entrar en la zona palúdica; continuar diariamente durante la estancia; continuar durante 7 días tras salir de la zona palúdica.

Malarone — para el paludismo agudo no complicado por P. falciparum

• Adultos y pacientes pediátricos ≥ 40 kg: 4 comprimidos para adultos una vez al día durante 3 días consecutivos.
• Franjas de peso pediátricas: según peso, utilizando comprimidos para adultos o pediátricos; consultar la ficha técnica vigente.

Insuficiencia renal

• Mepron: sin ajuste de dosis específico.
• Malarone: profilaxis contraindicada con ClCr < 30 mL/min; el uso terapéutico en este grupo requiere una evaluación cuidadosa de beneficio-riesgo.

Insuficiencia hepática

Usar con precaución; los datos clínicos son limitados.

Dosis omitida

Tomarla en cuanto se recuerde con alimentos; si está próxima la siguiente dosis, omitir la dosis perdida. Es necesaria especial atención en la profilaxis antipalúdica — la omisión de dosis compromete sustancialmente la protección.

Administración con alimentos

Los alimentos con grasa aumentan la biodisponibilidad de la atovacuona entre 2 y 4 veces. Los pacientes incapaces de tolerar alimentos (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea graves, enfermedad gastrointestinal asociada al sida) pueden tener una exposición insuficiente con la suspensión; considerar una terapia alternativa o intensificación.

Resistencia en el paludismo

La monoterapia con atovacuona nunca se utiliza en el paludismo — la resistencia de alto nivel se desarrolla rápidamente con el uso de un único agente. La combinación fija con proguanil mitiga sustancialmente este riesgo. El fracaso de la profilaxis o del tratamiento con atovacuona/proguanil debe motivar la evaluación de resistencia.

Hipersensibilidad

Suspender si aparece erupción, especialmente con ampollas o afectación de mucosas. Las reacciones cutáneas graves son raras pero requieren la suspensión inmediata.

Embarazo y lactancia

• Atovacuona en monoterapia: datos humanos limitados; los datos en animales no muestran teratogenicidad. Usar en el embarazo solo cuando esté claramente indicado.
• Atovacuona/proguanil para profilaxis antipalúdica en el embarazo: datos limitados — muchas guías de medicina del viajero recomiendan agentes alternativos en el primer trimestre; el uso en fases más avanzadas del embarazo es razonable cuando los beneficios superen los riesgos (p. ej., viajes a zonas con resistencia a la cloroquina en las que la mefloquina esté contraindicada).
• Lactancia: la atovacuona se excreta en la leche animal en concentraciones próximas a las plasmáticas maternas; se requiere evaluación de beneficio-riesgo. El proguanil y sus metabolitos se excretan en la leche humana en pequeñas cantidades.

Uso pediátrico

La suspensión Mepron no está indicada por debajo de los 13 años en muchas regiones. Malarone se utiliza ampliamente en niños desde 5 kg con posología por franjas de peso.

Ancianos

Sin ajuste de dosis específico.

Efecto sobre la conducción

Se ha notificado mareo con el producto combinado; los pacientes afectados deben evitar conducir.

Conservar la suspensión por debajo de 25 °C; no congelar. Agitar bien antes de cada uso. Los comprimidos deben conservarse por debajo de 25 a 30 °C en el envase original, protegidos de la humedad.

Habitualmente de 2 a 3 años desde la fabricación para los envases o blísteres no abiertos. Utilizar la suspensión dentro del período de validez indicado tras la apertura; no utilizar después de la fecha de caducidad impresa.

Con receta médica (Rx). A menudo se dispensa a través de clínicas de medicina del viajero y de servicios de atención al VIH según la indicación.