Proguanil

El proguanil es uno de los antipalúdicos sintéticos más antiguos aún en uso activo, con un doble mecanismo de acción que ha cobrado creciente importancia a medida que las resistencias han erosionado la utilidad de los antipalúdicos de mecanismo único. Tras la absorción oral, una fracción se convierte por el CYP2C19 hepático (predominantemente) y el CYP3A4 en cicloguanil, una triazina que inhibe la DHFR de Plasmodium. El propio compuesto progenitor también ejerce actividad antipalúdica al colapsar el potencial de membrana mitocondrial del parásito — independientemente de la formación de cicloguanil — y esta propiedad sustenta la sinergia con la atovacuona.

Mecanismo de acción

• Activación a cicloguanil (vía DHFR): el proguanil es ciclado por el CYP2C19 hepático (y en menor medida por el CYP3A4) a cicloguanil, una dihidrotriazina. El cicloguanil se une a la dihidrofolato reductasa (DHFR) de Plasmodium con una afinidad mucho mayor que a la enzima humana, bloqueando la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato.
• Distalmente: la depleción de los donadores de un carbono dependientes del tetrahidrofolato detiene la síntesis de novo de purinas y pirimidinas en el parásito, deteniendo la replicación del ADN. El efecto se manifiesta como un fallo de la división nuclear en la fase de esquizonte tanto en las formas hepáticas como eritrocitarias.
• Resistencia al cicloguanil: desarrollo rápido de resistencia en muchas regiones (las mutaciones puntuales de la DHFR S108N, N51I, C59R, I164L confieren niveles crecientes de resistencia al cicloguanil y a la pirimetamina). Esta resistencia limita la eficacia de la monoterapia con proguanil y es la razón por la que raramente se usa solo.
• Actividad independiente del cicloguanil: el propio proguanil (no a través del cicloguanil) colapsa el potencial de membrana mitocondrial del parásito a concentraciones alcanzadas in vivo. Esta acción es sinérgica con la atovacuona — el proguanil potencia el efecto de la atovacuona sobre el complejo bc1 y despolariza la mitocondria del parásito, incluso en metabolizadores lentos del CYP2C19 que generan poco cicloguanil. Este es el fundamento de la altamente eficaz combinación Malarone (atovacuona/proguanil).
• Metabolizadores lentos del CYP2C19: el 3 al 5 % de los caucásicos, el 15 al 20 % de los asiáticos orientales y el ~ 4 % de las poblaciones negras son metabolizadores lentos del CYP2C19; generan poco cicloguanil. Para la monoterapia con proguanil esto importa sustancialmente; para Malarone no, porque la sinergia independiente del cicloguanil con la atovacuona preserva la eficacia.

Farmacocinética

• Absorción: rápida y completa tras dosis orales de 50 a 500 mg; la biodisponibilidad es alta pero los datos farmacocinéticos en términos absolutos son limitados. Tomar con alimentos o una bebida láctea para reducir las molestias gastrointestinales.
• Volumen de distribución: distribución tisular amplia (no caracterizada formalmente).
• Unión a proteínas: aproximadamente 75 %.
• Metabolismo: ciclación predominante por CYP2C19 (con CYP3A4) a cicloguanil; desisopropilación menor a 4-clorofenilbiguanida.
• Semivida: proguanil progenitor ~ 20 horas; cicloguanil más corta (~ 12 horas).
• Excreción: predominantemente renal — tanto el progenitor como el cicloguanil se excretan en la orina. El proguanil se acumula significativamente en la insuficiencia renal grave, lo que aumenta el riesgo de toxicidad — base de la contraindicación renal de Malarone para profilaxis.

• Prevención del paludismo por Plasmodium falciparum en adultos y niños (en combinación con atovacuona, como Malarone).
• Tratamiento del paludismo agudo no complicado por Plasmodium falciparum en adultos y niños (en combinación con atovacuona, como Malarone).
• Histórico/de nicho: prevención del paludismo por Plasmodium sensible a la cloroquina cuando se utiliza con cloroquina (pauta raramente recomendada en la actualidad por el descenso de la sensibilidad a la cloroquina y la existencia de alternativas superiores).

El proguanil también tiene actividad frente a las fases hepáticas de Plasmodium vivax y P. ovale, pero no es el agente preferido para la cura radical (la primaquina o la tafenoquina, combinadas con cribado de G6PD, son el tratamiento estándar).

• Hipersensibilidad al proguanil, a la atovacuona (en la combinación) o a cualquiera de los excipientes.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min): la profilaxis con proguanil o con Malarone está contraindicada por la acumulación de proguanil y cicloguanil. El uso terapéutico en la insuficiencia renal grave requiere una evaluación cuidadosa de beneficio-riesgo.

Proguanil en monoterapia — frecuentes: molestias gastrointestinales leves (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), úlceras orales, estomatitis, caída leve del cabello con el uso prolongado.

Malarone (atovacuona/proguanil) — frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, mareo, tos, elevaciones de transaminasas, erupción, prurito, sueños vívidos.

Poco frecuentes a raros: úlceras orales, alopecia, anemia, neutropenia, reacciones cutáneas graves (raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), hepatitis colestásica, pancreatitis, anafilaxia (muy rara).

Consideraciones en el embarazo: la dilatada experiencia clínica avala la seguridad del proguanil en el embarazo a las dosis antipalúdicas habituales; se recomienda suplementación con folato (5 mg/día) cuando el proguanil se utiliza en el embarazo, debido a su débil actividad antifolato en el huésped.

• Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos: el proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante — vigilar estrechamente el INR.
• Cimetidina: reduce el metabolismo del proguanil a cicloguanil (inhibición del CYP).
• Cotrimoxazol, pirimetamina, sulfamidas: efecto antifolato aditivo — evitar generalmente la combinación durante periodos prolongados.
• Antiácidos con magnesio y aluminio, caolín: reducen la absorción del proguanil; separar ≥ 1 hora.
• Inhibidores potentes del CYP2C19 (esomeprazol, fluvoxamina, fluconazol, voriconazol): reducen la formación de cicloguanil — clínicamente relevante para la monoterapia con proguanil; menos importante para Malarone dada la sinergia independiente del cicloguanil.
• Inductores potentes del CYP2C19 (rifampicina): aumentan la formación de cicloguanil pero también pueden reducir la exposición global al proguanil de forma impredecible.
• Vacuna antitifoidea oral viva (Ty21a / Vivotif): el proguanil en general no anula la respuesta, pero la información del producto puede aconsejar una breve separación; la atovacuona/proguanil y Ty21a pueden coadministrarse según la guía actual de la OMS para medicina del viajero.
• Alimentos: tomar con alimentos o una bebida láctea con grasa para reducir las molestias gastrointestinales y (cuando se combina con atovacuona) optimizar la absorción de la atovacuona.

Los comprimidos se tragan enteros con alimentos o una bebida láctea. La atovacuona/proguanil debe tomarse siempre a la misma hora del día para mantener la absorción estable del componente atovacuona.

Proguanil en monoterapia (Paludrine)

• Profilaxis en adultos: 200 mg (2 × comprimidos de 100 mg) una vez al día, empezando 1 semana antes de entrar en la zona palúdica y continuando durante 4 semanas tras la salida.
• Profilaxis pediátrica: posología basada en el peso según la ficha técnica vigente.
• Combinado con cloroquina (pauta histórica): proguanil 200 mg al día + cloroquina 300 mg base semanal.

Atovacuona/proguanil (Malarone) — profilaxis

Los comprimidos para adultos contienen 250 mg de atovacuona + 100 mg de proguanil. Tomar con alimentos una vez al día.

• Adultos y pacientes pediátricos ≥ 40 kg: 1 comprimido para adultos una vez al día.
• Franjas de peso pediátricas con comprimidos pediátricos (62,5 mg / 25 mg):
  • 11 a 20 kg: 1 comprimido pediátrico una vez al día.
  • 21 a 30 kg: 2 comprimidos pediátricos una vez al día.
  • 31 a 40 kg: 3 comprimidos pediátricos una vez al día.
• Pauta: iniciar 1 a 2 días antes de entrar en la zona palúdica; continuar diariamente durante la estancia; continuar durante 7 días tras salir de la zona palúdica.

Atovacuona/proguanil (Malarone) — tratamiento del paludismo agudo no complicado por P. falciparum

• Adultos y pacientes pediátricos ≥ 40 kg: 4 comprimidos para adultos una vez al día durante 3 días consecutivos.
• Franjas de peso pediátricas: según peso, utilizando comprimidos para adultos o pediátricos; consultar la ficha técnica vigente.

Insuficiencia renal

• ClCr ≥ 30 mL/min: posología estándar.
• ClCr < 30 mL/min: profilaxis con Malarone contraindicada. El uso terapéutico requiere una evaluación cuidadosa de beneficio-riesgo y ajuste de dosis según las recomendaciones vigentes — el proguanil y el cicloguanil se acumulan.
• Hemodiálisis: datos limitados; se requiere asesoramiento especializado.

Insuficiencia hepática

Usar con precaución; los datos clínicos son limitados.

Dosis omitida

Tomarla en cuanto se recuerde con alimentos; si está próxima la siguiente dosis, omitir la dosis perdida. La adherencia es particularmente importante en la profilaxis antipalúdica — incluso las omisiones aisladas en una pauta corta de Malarone comprometen sustancialmente la protección.

Suplementación con folato en el embarazo

El proguanil inhibe débilmente la DHFR humana y, con el uso prolongado, puede contribuir a una insuficiencia funcional de folato. En mujeres embarazadas que reciban pautas antipalúdicas con proguanil, coprescribir ácido fólico 5 mg/día durante el período de vulnerabilidad (habitualmente el primer trimestre y, hasta el parto, en exposición continuada).

Hipersensibilidad

Suspender si aparece erupción, especialmente con ampollas o afectación de mucosas. Se han notificado reacciones cutáneas graves raras.

Resistencia y adherencia

La adherencia estricta diaria es esencial para la eficacia profiláctica de Malarone. El fracaso de la profilaxis o del tratamiento con atovacuona/proguanil debe motivar la evaluación de resistencia a la atovacuona (mutaciones Y268S/Y268N/Y268C del citocromo b de Plasmodium) y la consideración de agentes alternativos.

Vómitos

Si se producen vómitos en la hora siguiente a una dosis, repetir la dosis. Los vómitos persistentes comprometen la absorción; cambiar a un antipalúdico parenteral si la indicación es terapéutica y la enfermedad grave.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: la dilatada experiencia en humanos avala la seguridad del proguanil a las dosis habituales; se recomienda suplementación con folato (5 mg/día). Los datos sobre atovacuona/proguanil (Malarone) en el embarazo son menos extensos — muchas guías sugieren pautas alternativas (mefloquina para zonas sin resistencia a la cloroquina, o cloroquina para zonas sensibles) en el primer trimestre, con Malarone considerada en trimestres posteriores cuando las alternativas no sean adecuadas.
• Lactancia: pequeñas cantidades de proguanil y cicloguanil se excretan en la leche; insuficientes para proporcionar protección al lactante pero generalmente consideradas seguras para el lactante amamantado.

Uso pediátrico

La atovacuona/proguanil (Malarone) se utiliza ampliamente en niños desde aproximadamente 5 kg con comprimidos pediátricos por franjas de peso. La monoterapia con proguanil se utiliza raramente en la medicina del viajero pediátrica moderna.

Ancianos

Sin ajuste de dosis específico; comprobar que la función renal sea aceptable antes de prescribir para profilaxis.

Efecto sobre la conducción

Se ha notificado mareo con atovacuona/proguanil; los pacientes afectados deben evitar conducir.

Conservar por debajo de 25 a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad.

Habitualmente 3 años para los blísteres no abiertos. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica (Rx). A menudo se dispensa a través de clínicas de medicina del viajero para la profilaxis antipalúdica. La monoterapia con proguanil (Paludrine) es actualmente infrecuente en la práctica clínica; la combinación a dosis fija con atovacuona (Malarone) representa la práctica totalidad del uso actual del proguanil en medicina del viajero.