Semaglutida

La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) producido por biotecnología de ADN recombinante, con aproximadamente un 94 % de homología con el GLP-1 humano. Las modificaciones estructurales la hacen menos susceptible a la degradación enzimática por la DPP-4 y permiten una unión de alta afinidad a la albúmina plasmática (>99 %), confiriéndole una semivida de aproximadamente una semana y permitiendo la administración subcutánea semanal o la administración oral diaria.

Mecanismo de acción

La semaglutida se une selectivamente y activa el receptor de GLP-1 en los islotes pancreáticos y en otros tejidos, aumentando el AMPc intracelular. Esto produce:

• Secreción de insulina dependiente de glucosa por las células beta pancreáticas.
• Supresión de la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa (se preserva la respuesta contrarreguladora del glucagón ante la hipoglucemia).
• Retraso del vaciamiento gástrico, en particular en la fase posprandial temprana.
• Regulación central del apetito: reduce el hambre, el ansia por la comida y la ingesta calórica mediante su acción sobre los centros hipotalámicos.
• Efectos cardiovasculares y metabólicos: reducción de la presión arterial sistólica, descenso de los triglicéridos y el colesterol VLDL en ayunas, reducción de la progresión aterosclerótica y de la inflamación vascular.

Farmacocinética

• Biodisponibilidad: ~89 % tras la inyección subcutánea.
• Tmax: 1 a 3 días por vía subcutánea; estado estacionario alcanzado tras 4-5 semanas.
• Volumen de distribución: 8 a 9,4 L.
• Unión a proteínas: >99 % a la albúmina — base de su prolongada semivida.
• Metabolismo: escisión del esqueleto peptídico seguida de β-oxidación de la cadena de ácido graso; metabolizada por la DPP-4 y la endopeptidasa neutra (neprilisina). Se han identificado seis metabolitos en plasma; ~83 % de una dosis administrada permanece como fármaco inalterado.
• Semivida: ~168 horas (~7 días).
• Aclaramiento: ~0,05 L/h.
• Excreción: 53 % en orina, 18,6 % en heces, ~3,2 % exhalado.
• Insuficiencia hepática: no afecta significativamente al aclaramiento; no se requiere ajuste de dosis en insuficiencia leve-moderada.

En ensayos clínicos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la semaglutida demostró reducciones sostenidas y estadísticamente superiores de la HbA1c y del peso corporal en comparación con placebo y comparadores activos (sitagliptina, insulina glargina, exenatida LP, dulaglutida). En pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, la semaglutida redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores adversos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal).

En ensayos clínicos para el control crónico del peso, la semaglutida produjo reducciones medias de peso de aproximadamente el 15 % del peso corporal inicial a lo largo de 68 semanas, con proporciones sustanciales de pacientes que alcanzaron ≥10 % de pérdida de peso. Se observaron mejoras en el perímetro de cintura, la presión arterial, los parámetros lipídicos y las medidas glucémicas.

Diabetes mellitus tipo 2

En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, sobre una base de dieta y ejercicio, para mejorar el control glucémico como:

• Monoterapia cuando la metformina no se tolera o está contraindicada.
• Tratamiento combinado con otros antidiabéticos (metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores de SGLT-2, insulina) en pacientes que no han alcanzado un control glucémico adecuado.

En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la semaglutida está indicada para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores como complemento al tratamiento cardiovascular de referencia.

Control crónico del peso

Como complemento a una dieta hipocalórica y a un aumento de la actividad física:

• Adultos con obesidad (IMC ≥30 kg/m²), o sobrepeso (IMC ≥27 kg/m²) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (p. ej., hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia).
• Pacientes pediátricos ≥12 años con un IMC inicial en el percentil 95 o superior para su edad y sexo.

Reducción del riesgo cardiovascular (Wegovy)

Para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores adversos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y obesidad o sobrepeso.

Enfermedad renal crónica en diabetes tipo 2 (Ozempic, enero de 2025)

Para reducir el riesgo de descenso sostenido del FGe, enfermedad renal terminal y muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (Wegovy, agosto de 2025)

Concedida la aprobación acelerada por la FDA para el tratamiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) en adultos con fibrosis hepática de moderada a avanzada.

• Hipersensibilidad a la semaglutida o a alguno de los excipientes.
• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT).
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidosis diabética.
• Embarazo y lactancia.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina < 15 mL/min).
• Insuficiencia cardíaca crónica de clase funcional IV de la New York Heart Association.

• Insuficiencia renal.
• Antecedentes de pancreatitis.
• Retinopatía diabética (especialmente con tratamiento concomitante con insulina).
• Enfermedad gastrointestinal grave.

Muy frecuentes (>10 %): náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento.

Frecuentes (1-10 %): disminución del apetito, dispepsia, gastritis, reflujo gastroesofágico, eructos, flatulencia, cefalea, mareos, fatiga, reacciones en el lugar de inyección, colelitiasis, aumento de la frecuencia cardíaca, hipoglucemia (cuando se utiliza con insulina o sulfonilureas), aumento de la actividad de la lipasa y la amilasa.

Poco frecuentes: disgeusia, complicaciones de la retinopatía diabética.

Raros: reacciones anafilácticas, pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad graves.

La mayoría de los efectos gastrointestinales son de intensidad leve a moderada y tienden a disminuir con el tiempo, con el uso continuado y la escalada gradual de la dosis.

• Medicamentos orales: el retraso del vaciamiento gástrico puede afectar a la absorción de fármacos orales coadministrados que requieran una absorción gastrointestinal rápida.
• Insulina y secretagogos de insulina: aumento del riesgo de hipoglucemia; considerar reducción de dosis.
• Warfarina: monitorizar el INR al iniciar o suspender la semaglutida.

La semaglutida no debe mezclarse con otros medicamentos, incluidas las soluciones para infusión.

La semaglutida se administra una vez por semana mediante inyección subcutánea (abdomen, muslo o parte superior del brazo), a cualquier hora, independientemente de las comidas. El lugar de inyección puede rotarse sin necesidad de ajustar la dosis. No administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

La formulación en comprimido oral (Rybelsus) se toma una vez al día en ayunas, con no más de 120 mL de agua, al menos 30 minutos antes del primer alimento, bebida u otra medicación oral del día.

Si se omite una dosis y la siguiente dosis programada está a más de 48 horas, debe administrarse lo antes posible (en los 5 días siguientes a la dosis programada). Si han pasado más de 5 días, omitir la dosis y reanudar la pauta semanal habitual. El día de administración semanal puede cambiarse siempre que haya al menos 3 días (72 horas) entre inyecciones.

Diabetes tipo 2 — Escalado de dosis

1. Semanas 1-4: 0,25 mg una vez por semana (dosis de inicio, no terapéutica).
2. Desde la semana 5: 0,5 mg una vez por semana.
3. Tras al menos 4 semanas a 0,5 mg, puede aumentarse a 1 mg una vez por semana para un mayor control glucémico.
4. Tras al menos 4 semanas a 1 mg, puede aumentarse a 2 mg una vez por semana si fuera necesario.

Control crónico del peso — Escalado de dosis

1. Semanas 1-4: 0,25 mg una vez por semana.
2. Semanas 5-8: 0,5 mg una vez por semana.
3. Semanas 9-12: 1 mg una vez por semana.
4. Semanas 13-16: 1,7 mg una vez por semana.
5. Desde la semana 17: 2,4 mg una vez por semana (dosis de mantenimiento).

Si una dosis no se tolera durante el escalado, el escalado de dosis puede retrasarse durante 4 semanas. Si la dosis de mantenimiento no se tolera, la dosis puede reducirse al escalón previo.

Poblaciones especiales

• Personas mayores (≥65 años): no se requiere ajuste de dosis según la edad. Experiencia limitada en pacientes ≥75 años.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en insuficiencia leve/moderada; contraindicada en insuficiencia grave.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste; contraindicada en insuficiencia renal terminal.
• Pediatría: no recomendada en pacientes menores de 18 años.

En los ensayos clínicos se han notificado sobredosis únicas de hasta 4 mg y sobredosis semanales de hasta 4 mg, siendo las náuseas la reacción adversa más frecuente; todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones. No existe un antídoto específico. Dada la larga semivida de eliminación (aproximadamente una semana), pueden requerirse observación prolongada y tratamiento sintomático.

Riesgo de pancreatitis

Se han observado casos de pancreatitis aguda con el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos (dolor abdominal intenso y persistente, dolor irradiado a la espalda, náuseas, vómitos). Suspender si se sospecha pancreatitis.

Tumores de células C tiroideas

En estudios animales, los agonistas del receptor de GLP-1 se han asociado a tumores de células C tiroideas. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de tumores tiroideos (masa cervical, disfagia, disnea, ronquera persistente). Su uso está contraindicado en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN tipo 2.

Retinopatía diabética

Se justifica precaución en pacientes con retinopatía diabética que reciben tratamiento con insulina; la mejora rápida del control glucémico puede asociarse a un empeoramiento temporal de la retinopatía.

Enfermedad de la vesícula biliar

La pérdida sustancial de peso puede aumentar el riesgo de colelitiasis. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de los cálculos biliares.

Hipoglucemia

La semaglutida por sí sola no causa hipoglucemia, pero el riesgo aumenta cuando se utiliza con insulina o secretagogos de insulina. Puede ser necesario ajustar la dosis de estas medicaciones concomitantes.

Formas magistrales y salinas — Advertencia de seguridad de la FDA

En mayo de 2023, la FDA emitió una advertencia sobre productos de semaglutida elaborados en farmacia tras notificaciones de eventos adversos. No se ha demostrado que el uso de formas salinas (sodio de semaglutida y acetato de semaglutida) sea seguro o eficaz. Solo deben utilizarse productos finalizados aprobados por la FDA procedentes de fabricantes autorizados.

Efecto sobre la capacidad de conducir

La semaglutida tiene un efecto mínimo sobre la capacidad de conducir o manejar maquinaria. Los pacientes con insulina o sulfonilureas concomitantes deben ser conscientes del riesgo de hipoglucemia.

Antes del primer uso: conservar a 2-8 °C en frigorífico. No congelar. Proteger de la luz. Mantener en el envase original.

Tras el primer uso: según la formulación, puede conservarse a temperatura ambiente (sin superar 30 °C) o refrigerada (2-8 °C) hasta 4 a 6 semanas. Mantener la pluma con la tapa puesta cuando no esté en uso para protegerla de la luz.

Conservar fuera del alcance de los niños. Desechar las plumas usadas de forma segura de acuerdo con la normativa local.

3 años cuando se conserva adecuadamente. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y el embalaje.

Requiere prescripción médica.