Proguanil

Proguanil zählt zu den ältesten heute noch eingesetzten synthetischen Antimalariamitteln; sein dualer Wirkmechanismus gewinnt mit zunehmender Resistenzentwicklung gegenüber monomechanistisch wirkenden Substanzen an Bedeutung. Nach oraler Resorption wird ein Teil durch hepatisches CYP2C19 (überwiegend) und CYP3A4 zu Cycloguanil umgewandelt — einem Triazin, das die Plasmodium-DHFR hemmt. Die Muttersubstanz selbst entfaltet eine antimalariale Wirkung durch Destabilisierung des mitochondrialen Membranpotenzials des Parasiten — unabhängig von der Cycloguanil-Bildung; dies begründet die Synergie mit Atovaquon.

Wirkmechanismus

• Aktivierung zu Cycloguanil (DHFR-Pfad): Proguanil wird hepatisch durch CYP2C19 (und in geringerem Maße CYP3A4) zu Cycloguanil zyklisiert, einem Dihydrotriazin. Cycloguanil bindet die Plasmodium-DHFR mit deutlich höherer Affinität als das humane Enzym und blockiert die Reduktion von Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat.
• Nachgeschaltet: Der Mangel an tetrahydrofolatabhängigen C1-Donoren stoppt die De-novo-Purin- und -Pyrimidinsynthese des Parasiten; die DNA-Replikation kommt zum Stillstand. Klinisch resultiert eine fehlende Kernteilung im Schizontenstadium in Leber- und Erythrozytenformen.
• Cycloguanil-Resistenz: in vielen Regionen rasche Resistenzentwicklung (Punktmutationen in der DHFR — S108N, N51I, C59R, I164L — vermitteln steigende Cycloguanil- und Pyrimethamin-Resistenz). Diese Resistenz begrenzt die Wirksamkeit der Proguanil-Monotherapie und ist der Grund, warum es kaum noch allein eingesetzt wird.
• Cycloguanil-unabhängige Aktivität: Proguanil selbst (nicht über Cycloguanil) destabilisiert das mitochondriale Membranpotenzial des Parasiten in in vivo erreichbaren Konzentrationen. Diese Wirkung ist synergistisch mit Atovaquon — Proguanil verstärkt die Wirkung von Atovaquon am bc1-Komplex und depolarisiert das parasitäre Mitochondrium, selbst bei CYP2C19-Slow-Metabolizern, die kaum Cycloguanil bilden. Dies ist die Grundlage der hochwirksamen Malarone-(Atovaquon/Proguanil-)Kombination.
• CYP2C19-Slow-Metabolizer: 3–5 % der Personen mit europäischer Herkunft, 15–20 % der Personen mit ostasiatischer Herkunft und ~4 % der Personen mit afrikanischer Herkunft sind CYP2C19-Slow-Metabolizer; sie bilden wenig Cycloguanil. Für die Proguanil-Monotherapie ist dies relevant; für Malarone nicht, da die cycloguanil-unabhängige Synergie mit Atovaquon die Wirksamkeit erhält.

Pharmakokinetik

• Resorption: rasch und vollständig nach oralen Dosen von 50–500 mg; die Bioverfügbarkeit ist hoch, absolute pharmakokinetische Daten sind jedoch begrenzt. Mit einer Mahlzeit oder einem milchhaltigen Getränk einnehmen, um gastrointestinale Beschwerden zu reduzieren.
• Verteilungsvolumen: ausgeprägte Gewebeverteilung (formal nicht charakterisiert).
• Plasmaproteinbindung: ca. 75 %.
• Metabolismus: CYP2C19-dominante (mit CYP3A4) Zyklisierung zu Cycloguanil; geringe De-Isopropylierung zu 4-Chlorphenylbiguanid.
• Halbwertszeit: Proguanil-Muttersubstanz ~20 Stunden; Cycloguanil kürzer (~12 Stunden).
• Ausscheidung: überwiegend renal — Muttersubstanz und Cycloguanil werden im Urin ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert Proguanil deutlich; das Toxizitätsrisiko steigt — Grundlage der Kontraindikation für die Malarone-Prophylaxe.

• Prävention der Plasmodium-falciparum-Malaria bei Erwachsenen und Kindern (in Kombination mit Atovaquon, als Malarone).
• Behandlung der akuten unkomplizierten Plasmodium-falciparum-Malaria bei Erwachsenen und Kindern (in Kombination mit Atovaquon, als Malarone).
• Historisch/Nische: Prävention der chloroquinsensitiven Plasmodium-Malaria in Kombination mit Chloroquin (heute kaum noch empfohlen — abnehmende Chloroquinsensitivität, überlegene Alternativen).

Proguanil zeigt zudem Aktivität gegen Plasmodium-vivax- und P.-ovale-Leberstadien, ist aber nicht das bevorzugte Mittel zur radikalen Heilung (Standard: Primaquin oder Tafenoquin, kombiniert mit G6PD-Testung).

• Überempfindlichkeit gegen Proguanil, Atovaquon (in der Kombination) oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min): Proguanil-Prophylaxe oder Malarone-Prophylaxe ist wegen Akkumulation von Proguanil und Cycloguanil kontraindiziert. Eine Behandlungsanwendung in dieser Gruppe erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung.

Proguanil-Monotherapie — häufig: leichte gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen), Aphthen, Stomatitis, leichter Haarausfall bei längerer Anwendung.

Malarone (Atovaquon/Proguanil) — häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schwindel, Husten, Transaminasenanstieg, Hautausschlag, Pruritus, lebhafte Träume.

Gelegentlich bis selten: Mundulzera, Alopezie, Anämie, Neutropenie, schwere kutane Reaktionen (selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom), cholestatische Hepatitis, Pankreatitis, Anaphylaxie (sehr selten).

Hinweise zur Schwangerschaft: Die langjährige klinische Erfahrung spricht für die Sicherheit von Proguanil in der Schwangerschaft in den üblichen antimalariazen Dosen; bei Anwendung in der Schwangerschaft wird wegen der schwachen antifolaten Wirkung beim Menschen eine Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) empfohlen.

• Warfarin und andere Cumarin-Antikoagulanzien: Proguanil kann die antikoagulatorische Wirkung verstärken — INR engmaschig überwachen.
• Cimetidin: verringert den Stoffwechsel von Proguanil zu Cycloguanil (CYP-Hemmung).
• Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Sulfonamide: additive antifolate Wirkung — eine längerfristige Kombination möglichst vermeiden.
• Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida, Kaolin: verringern die Proguanil-Resorption; zeitlicher Abstand von ≥ 1 Stunde.
• Starke CYP2C19-Inhibitoren (Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluconazol, Voriconazol): verringern die Cycloguanil-Bildung — klinisch relevant für die Proguanil-Monotherapie; für Malarone aufgrund der cycloguanil-unabhängigen Synergie weniger wichtig.
• Starke CYP2C19-Induktoren (Rifampicin): erhöhen die Cycloguanil-Bildung, können aber zugleich die Gesamtexposition gegenüber Proguanil unvorhersehbar verändern.
• Oraler Lebend-Typhusimpfstoff (Ty21a / Vivotif): Proguanil hebt die Antwort in der Regel nicht auf; die Fachinformation kann jedoch einen kurzen Abstand empfehlen. Atovaquon/Proguanil und Ty21a können nach aktueller WHO-Reisemedizin gleichzeitig verabreicht werden.
• Nahrung: zu einer Mahlzeit oder einem fetthaltigen milchhaltigen Getränk einnehmen, um gastrointestinale Beschwerden zu reduzieren und (in Kombination mit Atovaquon) die Atovaquon-Resorption zu optimieren.

Tabletten unzerkaut mit einer Mahlzeit oder einem milchhaltigen Getränk schlucken. Atovaquon/Proguanil ist stets zur gleichen Tageszeit einzunehmen, um die gleichmäßige Resorption der Atovaquon-Komponente zu sichern.

Proguanil-Monotherapie (Paludrine)

• Erwachsene-Prophylaxe: 200 mg (2 × 100-mg-Tabletten) einmal täglich, Beginn 1 Woche vor Einreise in das Malariagebiet und Fortsetzung über 4 Wochen nach Ausreise.
• Pädiatrische Prophylaxe: gewichtsadaptiert gemäß aktueller Fachinformation.
• Kombiniert mit Chloroquin (historisches Schema): Proguanil 200 mg täglich + Chloroquin 300 mg Base wöchentlich.

Atovaquon/Proguanil (Malarone) — Prophylaxe

Erwachsenentabletten enthalten 250 mg Atovaquon + 100 mg Proguanil. Einmal täglich mit einer Mahlzeit einnehmen.

• Erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten ≥ 40 kg: 1 Erwachsenentablette einmal täglich.
• Gewichtsadaptierte Dosierung mit der Kinderstärke (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 Kindertablette einmal täglich.
  • 21–30 kg: 2 Kindertabletten einmal täglich.
  • 31–40 kg: 3 Kindertabletten einmal täglich.
• Schema: Beginn 1–2 Tage vor Einreise in das Malariagebiet; tägliche Einnahme während des Aufenthalts; Fortsetzung über 7 Tage nach Verlassen des Malariagebiets.

Atovaquon/Proguanil (Malarone) — Behandlung der akuten unkomplizierten P.-falciparum-Malaria

• Erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten ≥ 40 kg: 4 Erwachsenentabletten einmal täglich über 3 aufeinanderfolgende Tage.
• Pädiatrische Gewichtsgruppen: je nach Gewicht, mit Erwachsenen- oder Kindertabletten; aktuelle Fachinformation beachten.

Niereninsuffizienz

• CrCl ≥ 30 ml/min: Standarddosierung.
• CrCl < 30 ml/min: Malarone-Prophylaxe kontraindiziert. Eine Behandlungsanwendung erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung und Dosisanpassung gemäß aktueller Leitlinie — sowohl Proguanil als auch Cycloguanil akkumulieren.
• Hämodialyse: begrenzte Daten; fachärztliche Beratung erforderlich.

Leberinsuffizienz

Mit Vorsicht anwenden; klinische Daten sind begrenzt.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich mit einer Mahlzeit einnehmen; liegt die nächste Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen. Die Adhärenz ist gerade bei der Malariaprophylaxe wichtig — bereits einzelne versäumte Dosen in einem kurzen Malarone-Schema schmälern den Schutz erheblich.

Folsäuresubstitution in der Schwangerschaft

Proguanil hemmt die humane DHFR schwach und kann bei länger andauernder Anwendung zu einer funktionellen Folsäureinsuffizienz beitragen. Bei Schwangeren unter proguanilhaltigen Antimalariaschemata sollte Folsäure 5 mg/Tag während der vulnerablen Phase (in der Regel das erste Trimenon und bei fortgeführter Exposition bis zur Geburt) mitverordnet werden.

Überempfindlichkeit

Bei Auftreten eines Hautausschlags, insbesondere mit Blasenbildung oder Schleimhautbeteiligung, absetzen. Seltene schwere kutane Reaktionen wurden berichtet.

Resistenz und Adhärenz

Eine strikte tägliche Adhärenz ist für die Malarone-Prophylaxe essenziell. Ein Prophylaxe- oder Therapieversagen unter Atovaquon/Proguanil sollte zur Resistenzabklärung (Mutationen Y268S/Y268N/Y268C im Cytochrom b von Plasmodium) und zur Erwägung alternativer Substanzen Anlass geben.

Erbrechen

Tritt innerhalb 1 Stunde nach Einnahme Erbrechen auf, die Dosis wiederholen. Persistierendes Erbrechen beeinträchtigt die Resorption; bei Therapieindikation und schwerem Verlauf auf ein parenterales Antimalariamittel umstellen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: lange Humanerfahrung spricht für die Sicherheit von Proguanil in Standarddosen; Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) empfohlen. Daten zu Atovaquon/Proguanil (Malarone) in der Schwangerschaft sind weniger umfangreich — viele Leitlinien empfehlen im ersten Trimenon alternative Schemata (Mefloquin in nicht chloroquinresistenten Gebieten oder Chloroquin in sensitiven Gebieten); in späteren Trimestern ist Malarone vertretbar, wenn Alternativen nicht geeignet sind.
• Stillzeit: geringe Mengen von Proguanil und Cycloguanil werden in die Muttermilch ausgeschieden; reichen nicht zum Schutz des Säuglings, gelten aber für den gestillten Säugling allgemein als sicher.

Pädiatrie

Atovaquon/Proguanil (Malarone) wird mit gewichtsadaptierten Kindertabletten ab ca. 5 kg breit eingesetzt. Die Proguanil-Monotherapie wird in der modernen pädiatrischen Reisemedizin selten verwendet.

Ältere Patientinnen und Patienten

Keine spezifische Dosisanpassung; vor einer Prophylaxe eine adäquate Nierenfunktion sicherstellen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Unter Atovaquon/Proguanil wurde Schwindel berichtet; betroffene Personen sollen nicht selbst fahren.

Unter 25–30 °C in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Üblicherweise 3 Jahre für ungeöffnete Blisterpackungen. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Häufig über reisemedizinische Sprechstunden zur Malariaprophylaxe abgegeben. Die Proguanil-Monotherapie (Paludrine) ist im klinischen Alltag selten geworden; die Fixkombination mit Atovaquon (Malarone) macht in der Reisemedizin den weit überwiegenden Teil der aktuellen Proguanil-Anwendung aus.