Atovaquon

Atovaquon ist ein strukturelles Analogon des universellen mitochondrialen Elektronencarriers Ubichinon (Coenzym Q). Durch Besetzung der Ubichinol-oxidierenden (Qo-)Bindungsstelle am Cytochrom-bc1-Komplex von Apicomplexa-Parasiten und Pneumocystis bringt es die mitochondriale Atmungskette des Erregers — und die zahlreichen davon abhängigen anabolen Stoffwechselwege — zum Erliegen. Die Selektivität beruht auf strukturellen Unterschieden zwischen mammalischem und parasitärem bzw. pilzlichem Cytochrom b an der Qo-Bindungsstelle; mammale Mitochondrien werden bei therapeutischen Konzentrationen weitgehend nicht beeinträchtigt.

Wirkmechanismus

• Hemmung des Cytochrom-bc1-Komplexes (Komplex III): Atovaquon bindet an die Qo-Bindungsstelle (Ubichinol-Bindung) des parasitären Cytochroms b und blockiert den Elektronenfluss vom Ubichinol auf das Cytochrom c. Dadurch bricht das mitochondriale Membranpotenzial (ΔΨm) zusammen.
• Nachgeschaltete Folgen: Viele Stoffwechselenzyme der Parasiten sind über das Ubichinon an die mitochondriale Elektronentransportkette gekoppelt — am bedeutsamsten ist die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), das essenzielle Enzym der De-novo-Pyrimidin-Biosynthese in Plasmodium und Pneumocystis (denen Salvage-Pfade fehlen). Atovaquon stoppt damit indirekt Pyrimidin-, ATP- und Nukleinsäuresynthese.
• Synergie mit Proguanil bei Malaria: Proguanil wird zu Cycloguanil verstoffwechselt, einem Dihydrofolatreduktase-Inhibitor; Proguanil selbst destabilisiert jedoch ebenfalls das mitochondriale Membranpotenzial des Parasiten in Konzentrationen, die die Wirkung von Atovaquon verstärken. Die Kombination wirkt daher synergistisch und reduziert die Rate der Atovaquon-Resistenzbildung deutlich.
• Resistenz: In Plasmodium verleihen Punktmutationen im Cytochrom-b-Gen (insbesondere Y268S, Y268N, Y268C) hochgradige Atovaquon-Resistenz — der Hauptmechanismus eines Therapieversagens. Resistenzmutationen im Cytochrom b sind auch in Pneumocystis nach lang dauernder niedrig dosierter Exposition beschrieben.

Pharmakokinetik

• Resorption: niedrige und variable orale Bioverfügbarkeit — stark abhängig von der Formulierung und der gleichzeitigen Aufnahme von Fett. Bioverfügbarkeit der Suspension ca. 47 % zu einer fetthaltigen Mahlzeit gegenüber ca. 23 % nüchtern; die Einnahme zu einer Mahlzeit (insbesondere mit Fett) ist für eine ausreichende Exposition zwingend erforderlich.
• Verteilungsvolumen: 0,60 ± 0,17 l/kg.
• Plasmaproteinbindung: 99,9 % — sehr ausgeprägt, überwiegend an Albumin.
• Metabolismus: minimal — keine klinisch relevanten Metaboliten identifiziert.
• Halbwertszeit: 2,2–3,2 Tage; zurückzuführen auf ausgeprägte enterohepatische Rezirkulation und langsame fäkale Elimination der unveränderten Substanz.
• Ausscheidung: vorwiegend fäkal (praktisch vollständige Rückgewinnung als unveränderter Wirkstoff); die renale Ausscheidung ist vernachlässigbar (< 0,6 %).
• Clearance: ca. 10 ml/min (sehr niedrig) bei intravenöser Anwendung bei HIV-Patientinnen und -Patienten.
• Keine klinisch relevante Induktion von CYP-Enzymen; Atovaquon ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.

Atovaquon-Monotherapie (Mepron)

• Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren:
  • Akutbehandlung der leichten bis mittelschweren PCP bei Unverträglichkeit gegenüber Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX).
  • Prävention der PCP bei Unverträglichkeit gegenüber TMP-SMX.

Off-Label: Prophylaxe und Behandlung der Toxoplasma-gondii-Reaktivierung bei fortgeschrittener HIV-Infektion (üblicherweise mit Sulfadiazin oder Pyrimethamin).

Atovaquon + Proguanil (Malarone)

• Prävention der Plasmodium-falciparum-Malaria bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten (gewichtsadaptierte Schemata; vielerorts ab 5 kg).
• Behandlung der akuten unkomplizierten Plasmodium-falciparum-Malaria bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten.

Atovaquon/Proguanil ist in vielen Regionen die bevorzugte Reiseprophylaxe für Erwachsene bei kürzeren Aufenthalten — aufgrund der ausgezeichneten Verträglichkeit, der täglichen Einnahme und der kurzen erforderlichen Vor- und Nachreisedauer (Beginn 1–2 Tage vor Einreise; Fortsetzung bis 7 Tage nach Ausreise).

• Überempfindlichkeit gegen Atovaquon, Proguanil (in der Kombination) oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Atovaquon/Proguanil (Malarone): die Prophylaxe ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wegen Proguanil-Akkumulation kontraindiziert; die Anwendung zur Behandlung in dieser Gruppe erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung.

Monotherapie (Mepron-Suspension) — häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Atovaquon/Proguanil (Malarone) — häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Husten, Schwindel, Transaminasenanstieg, Hautausschlag.

Gelegentlich bis selten: Mundschleimhaut- und Aphthen, Alopezie, Neutropenie, Anämie, Hyponatriämie, Hepatotoxizität (einschließlich cholestatischer Hepatitis), Pankreatitis, schwere kutane Reaktionen (sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom).

Methämoglobinämie wurde nach Überdosierung berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Dapson.

• Rifampicin / Rifabutin: senken die Atovaquon-Plasmaspiegel erheblich (~50 %) — Kombination möglichst vermeiden.
• Tetracyclin: senkt die Atovaquon-Exposition um ~40 % — Wirksamkeit überwachen, falls eine Kombination unvermeidbar ist.
• Metoclopramid: senkt die Bioverfügbarkeit von Atovaquon; nach Möglichkeit ein alternatives Antiemetikum verwenden.
• Efavirenz, Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir/Ritonavir: senken die Atovaquon-Exposition moderat; die klinische Relevanz variiert und kann eine Spiegelüberwachung in der PCP-Prophylaxe rechtfertigen.
• Indinavir: Atovaquon senkt die Indinavir-Talspiegel.
• Warfarin: Atovaquon kann die antikoagulatorische Wirkung über CYP2C9-Hemmung verstärken — INR überwachen.
• Zidovudin: Atovaquon erhöht die Zidovudin-Exposition moderat; eine routinemäßige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Nahrung: fetthaltige Mahlzeiten erhöhen die Bioverfügbarkeit von Atovaquon um den Faktor 2–4 — die Einnahme zu einer Mahlzeit ist verpflichtend, nicht nur eine Vorsichtsmaßnahme.
• Tetracyclin-Antibiotika, antazide Mittel mit Verringerung des Gallenflusses: können die Resorption verringern.

Für die Atovaquon/Proguanil-Kombination gelten zusätzliche Wechselwirkungen, die Proguanil betreffen (z. B. Verstärkung der Warfarinwirkung, Wechselwirkungen mit Antifolaten).

Mepron (Atovaquon-Monotherapie-Suspension) — bei PCP

• Behandlung der leichten bis mittelschweren PCP (Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren): 750 mg (5 ml) zweimal täglich mit einer Mahlzeit über 21 Tage.
• Prävention der PCP (Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren): 1.500 mg (10 ml) einmal täglich mit einer Mahlzeit oder 750 mg (5 ml) zweimal täglich mit einer Mahlzeit.

Die Suspension muss unmittelbar vor jeder Dosis kräftig geschüttelt werden. Mit einer Mahlzeit einnehmen, möglichst mit Fettanteil.

Malarone (Atovaquon/Proguanil) — zur Malariaprophylaxe

Erwachsenentabletten enthalten 250 mg Atovaquon + 100 mg Proguanil. Mit einer Mahlzeit oder einem milchhaltigen Getränk einnehmen.

• Erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten ≥ 40 kg: 1 Erwachsenentablette einmal täglich.
• Gewichtsadaptierte Dosierung mit der Kinderstärke (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 Kindertablette einmal täglich.
  • 21–30 kg: 2 Kindertabletten einmal täglich.
  • 31–40 kg: 3 Kindertabletten einmal täglich.
• Schema: Beginn 1–2 Tage vor Einreise in das Malariagebiet; tägliche Einnahme während des Aufenthalts; Fortsetzung über 7 Tage nach Verlassen des Malariagebiets.

Malarone — bei akuter unkomplizierter P.-falciparum-Malaria

• Erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten ≥ 40 kg: 4 Erwachsenentabletten einmal täglich über 3 aufeinanderfolgende Tage.
• Pädiatrische Gewichtsgruppen: je nach Gewicht entweder Erwachsenen- oder Kindertabletten; aktuelle Fachinformation beachten.

Niereninsuffizienz

• Mepron: keine spezifische Dosisanpassung.
• Malarone: Prophylaxe bei CrCl < 30 ml/min kontraindiziert; die Behandlung in dieser Gruppe erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung.

Leberinsuffizienz

Mit Vorsicht anwenden; klinische Daten sind begrenzt.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich mit einer Mahlzeit einnehmen; liegt die nächste Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen. Bei der Malariaprophylaxe ist besondere Aufmerksamkeit geboten — versäumte Dosen reduzieren den Schutz erheblich.

Einnahme mit Nahrung

Fetthaltige Mahlzeiten erhöhen die Bioverfügbarkeit von Atovaquon um das 2- bis 4-Fache. Personen, die keine Mahlzeiten vertragen (z. B. schwere Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, AIDS-assoziierte gastrointestinale Erkrankung), können unter der Suspension unzureichende Spiegel erreichen; alternative Therapien oder Therapieeskalation erwägen.

Resistenz bei Malaria

Eine Atovaquon-Monotherapie wird zur Malariabehandlung niemals angewendet — hochgradige Resistenzen entstehen bei alleiniger Anwendung rasch. Die Fixkombination mit Proguanil mindert dieses Risiko erheblich. Ein Prophylaxe- oder Therapieversagen unter Atovaquon/Proguanil sollte zur Resistenzabklärung Anlass geben.

Überempfindlichkeit

Bei Auftreten eines Hautausschlags, insbesondere mit Blasenbildung oder Schleimhautbeteiligung, absetzen. Schwere kutane Reaktionen sind selten, erfordern aber das sofortige Absetzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Atovaquon-Monotherapie: begrenzte Humandaten; tierexperimentell keine Teratogenität. Anwendung in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation.
• Atovaquon/Proguanil zur Malariaprophylaxe in der Schwangerschaft: begrenzte Daten — viele reisemedizinische Leitlinien empfehlen im ersten Trimenon alternative Mittel; in späteren Schwangerschaftsabschnitten ist die Anwendung vertretbar, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (z. B. Reise in chloroquinresistente Gebiete, in denen Mefloquin kontraindiziert ist).
• Stillzeit: Atovaquon wird in tierischer Milch in Konzentrationen ausgeschieden, die den mütterlichen Plasmaspiegeln nahekommen; eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich. Proguanil und seine Metaboliten gehen in kleinen Mengen in die Muttermilch über.

Anwendung bei Kindern

Mepron-Suspension ist vielerorts unter 13 Jahren nicht indiziert. Malarone wird mit gewichtsadaptierter Dosierung bei Kindern ab 5 kg breit eingesetzt.

Ältere Patientinnen und Patienten

Keine spezifische Dosisanpassung.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Unter dem Kombinationspräparat wurde Schwindel berichtet; betroffene Personen sollten nicht selbst fahren.

Die Suspension unter 25 °C lagern; nicht einfrieren. Vor jedem Gebrauch gut schütteln. Tabletten unter 25–30 °C in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt, aufbewahren.

Üblicherweise 2–3 Jahre ab Herstellung für ungeöffnete Flaschen oder Blister. Die Suspension nach Anbruch innerhalb der angegebenen Frist verwenden; nicht über das aufgedruckte Verfalldatum hinaus anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Häufig über reisemedizinische Sprechstunden und HIV-Versorgungseinrichtungen abgegeben, je nach Indikation.