Соматропін

Somatropin замінює або доповнює ендогенний гормон росту, відновлюючи лінійний ріст у дітей та метаболічні ефекти й ефекти щодо складу тіла у дорослих з дефіцитом. Гормон діє як безпосередньо через свій рецептор, так і опосередковано через IGF-1, який він сильно індукує.

Механізм дії

• Активація рецептора гормону росту (GHR): somatropin зв’язується з димерним GHR, експресованим на гепатоцитах, хондроцитах, адипоцитах та багатьох інших тканинах. Зв’язування ліганду індукує димеризацію рецептора і залучає янус-кіназу 2 (JAK2), запускаючи тирозинове фосфорилювання JAK2 та факторів транскрипції STAT1/3/5, які транслокуються в ядро і модулюють експресію цільових генів.
• Вісь IGF-1: у печінці сигналізація GHR підвищує продукцію інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1), IGF-зв’язувального білка 3 (IGFBP-3) та кислотолабільної субодиниці (ALS). IGF-1, у свою чергу, діє на IGF-1-рецептор у зоні росту, спричиняючи лінійне зростання через проліферацію та диференціацію хондроцитів.
• Прямі ефекти у зоні росту: somatropin сприяє диференціації пре-хондроцитів та розширенню пулу остеобластів, збільшуючи довжину кістки.
• Метаболічні ефекти: посилює клітинний синтез білка та затримку азоту; стимулює ліполіз через гормон-чутливу ліпазу, зменшуючи жирові запаси та сироватковий LDL-C; антагонізує дію інсуліну, посилюючи печінковий глюконеогенез та зменшуючи периферичне поглинання глюкози (з можливістю погіршення толерантності до глюкози).
• Склад тіла: підвищує худу масу та знижує жирову масу — основа схвалення при ВІЛ-асоційованому виснаженні.

Фармакокінетика

• Абсорбція: підшкірне введення в дозі 0,024 мг/кг дає пікові концентрації в плазмі приблизно 14–17 нг/мл через 4–5 годин.
• Об’єм розподілу: не повністю охарактеризований; somatropin розподіляється в позаклітинній рідині.
• Зв’язування з білками: ендогенний GH утворює комплекси з GH-зв’язувальним білком (розчинною формою GHR) у плазмі; клінічні наслідки для дозування мінімальні.
• Період напіввиведення: термінальний підшкірний — кілька годин; в/в — ~21 хвилина. Щоденне дозування відображає тривалість біологічного ефекту, а не лише плазмовий період напіввиведення.
• Метаболізм: катаболізується в печінці та нирках до пептидів і амінокислот; мінімальна участь CYP (GH помірно індукує активність CYP1A2 та CYP3A4 у здорових дорослих).
• Кліренс: середній ~2,3 мл/хв/кг.

Педіатричні

• Дефіцит гормону росту — доведений або з сильною підозрою.
• Синдром Тернера.
• Синдром Прадера-Віллі (з відповідним виключенням тяжкого ожиріння та респіраторних порушень).
• Ідіопатична низькорослість (у дозволених юрисдикціях; критерії різняться).
• Гаплонедостатність гена SHOX.
• Малий для гестаційного віку (SGA) з відсутністю надолуження до 4 років.
• Хронічна хвороба нирок до трансплантації для підтримки швидкості росту.
• Синдром Нунана (окремі продукти та ринки).

Дорослі

• Дефіцит гормону росту з дорослим дебютом — підтверджений відповідним динамічним тестуванням (наприклад, тест толерантності до інсуліну або тест стимуляції глюкагоном), що виник через гіпофізарне захворювання, гіпоталамічне захворювання, хірургічне втручання, променеву терапію або травму.
• Дефіцит GH дитячого віку, що персистує до дорослого віку — зазвичай повторно тестується в пізньому підлітковому віці.
• ВІЛ-асоційоване виснаження та кахексія у пацієнтів на антиретровірусній терапії (Serostim).
• Синдром короткої кишки у дорослих, які отримують спеціалізовану нутритивну підтримку (Zorbtive).

• Гіперчутливість до somatropin або до будь-якої з допоміжних речовин (включно з метакрезолом або бензиловим спиртом, де вони присутні).
• Активне злоякісне новоутворення. Лікування пухлини має бути завершене, а пухлина — неактивна перед початком або відновленням somatropin.
• Проліферативна або препроліферативна діабетична ретинопатія.
• Закриті епіфізи (для педіатричних показань стимуляції росту).
• Гостра критична хвороба після операції на відкритому серці або черевній порожнині, множинна випадкова травма або гостра дихальна недостатність — somatropin асоціюється з підвищеною смертністю в цій ситуації.
• Синдром Прадера-Віллі з тяжким ожирінням, тяжкими респіраторними порушеннями або нелікованим апное сну — повідомлялося про летальні випадки.

Дуже часті (≥ 1/10) — дорослі: периферичні набряки, артралгія, міалгія, парестезія.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): головний біль, синдром зап’ястного каналу, гіпотиреоз (часто демаскує раніше наявне субклінічне захворювання), порушена глікемія натще, порушена толерантність до глюкози, гіперглікемія, реакції в місці ін’єкції (еритема, біль, ліпоатрофія при поганому чергуванні місць), гінекомастія, загострення апное сну.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): псевдопухлина мозку (ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія — проявляється головним болем, зоровими змінами; потребує очного дна та візуалізації), зсув головки стегнової кістки у дітей, що ростуть, прогресування сколіозу, панкреатит.

Рідкісні (< 1/1 000): новий цукровий діабет 2 типу, реакції гіперчутливості, утворення антитіл (рідко нейтралізуючих).

Сигнал смертності: повідомлялося про підвищену смертність на тлі somatropin у гостро критично хворих пацієнтів; це визначає основне протипоказання.

• Інсулін та пероральні антидіабетики: somatropin антагонізує дію інсуліну — дози антидіабетиків можуть потребувати підвищення.
• Глюкокортикоїди: кортизон-ацетат і преднізон потребують перегляду дози — somatropin може демаскувати центральну наднирникову недостатність, і навпаки, замісна глюкокортикоїдна терапія (за надмірності) може послабити ростову відповідь.
• Гормони щитоподібної залози: somatropin може прискорювати периферичне перетворення T4 у T3 і демаскувати субклінічний гіпотиреоз; оцінити та лікувати за потреби.
• Пероральні естрогени: підвищують потребу в somatropin (естроген знижує продукцію IGF-1 у печінці); трансдермальний естроген не має такого ефекту.
• Ферменти CYP450: somatropin помірно індукує активність CYP1A2 та CYP3A4; супутні препарати, що метаболізуються цими шляхами (циклоспорин, антиконвульсанти, статеві стероїди), можуть потребувати моніторингу.

Somatropin вводиться підшкірно, зазвичай один раз на добу ввечері. Місця слід чергувати для запобігання ліпоатрофії. Доступні шприц-ручки, попередньо заповнені картриджі та флакони з окремим розчинником — інструкції з введення залежать від бренду та пристрою.

Педіатричний дефіцит гормону росту

• Доза: 0,025–0,035 мг/кг/добу (приблизно 0,7–1,0 мг/м²/добу), титрована за швидкістю росту та сироватковим IGF-1 у межах вікового та статевого референтного діапазону.

Синдром Тернера

• Доза: 0,045–0,05 мг/кг/добу (приблизно 1,4 мг/м²/добу).

Синдром Прадера-Віллі

• Доза: 0,035 мг/кг/добу (приблизно 1,0 мг/м²/добу), максимум 2,7 мг/добу. Передскринінг на тяжке ожиріння та обструктивне апное сну.

SGA, SHOX, ідіопатична низькорослість

• Доза: 0,035–0,067 мг/кг/добу (приблизно 1,0–2,0 мг/м²/добу, залежно від показання).

Хронічна хвороба нирок до трансплантації

• Доза: до 0,05 мг/кг/добу до ниркової трансплантації.

Дефіцит гормону росту у дорослих

• Початкова доза: низька, зазвичай 0,15–0,30 мг/добу, з підвищенням протягом 1–2 місяців за сироватковим IGF-1, клінічною відповіддю та переносимістю.
• Підтримка: зазвичай 0,2–1,0 мг/добу; жінки та літні пацієнти зазвичай потребують нижчих доз; супутнє введення естрогенів підвищує потребу.

ВІЛ-асоційоване виснаження (Serostim)

• Дорослі > 55 кг: 6 мг підшкірно щовечора.
• Дорослі 45–55 кг: 5 мг підшкірно щовечора.
• Дорослі 35–45 кг: 4 мг підшкірно щовечора.
• Дорослі < 35 кг: 0,1 мг/кг підшкірно щовечора.

Синдром короткої кишки (Zorbtive)

• Дорослі: 0,1 мг/кг/добу (максимум 8 мг/добу) підшкірно, курсом до 4 тижнів; триваліші курси зазвичай не рекомендуються.

Порушення функції нирок і печінки

В обох очікується знижений кліренс — обережно титрувати за клінічною відповіддю та IGF-1.

Пропущена доза

Якщо пацієнт згадує протягом кількох годин від звичайного часу, ввести дозу. Якщо близько до наступної запланованої дози, пропустити та продовжити графік. Не подвоювати.

Передлікувальний та лікувальний скринінг

Вихідна оцінка функції щитоподібної залози, наднирникової осі, глюкози натще/HbA1c, IGF-1, очного дна у пацієнтів з діабетом та скринінг на сколіоз і апное сну (особливо при PWS). Повторювати IGF-1 кожні 6–12 місяців і переглядати швидкість росту, метаболізм глюкози та стан щитоподібної залози.

Злоякісні новоутворення

Нагляд за рецидивом пухлини (у пацієнтів з попередніми злоякісними новоутвореннями, особливо внутрішньочерепними) є обов’язковим. Призупинити терапію при підозрі на нове новоутворення.

Синдром Прадера-Віллі

Тяжке ожиріння та респіраторне порушення є протипоказаннями. Ретельно контролювати масу тіла, хропіння та респіраторний стан; виконати полісомнографію у тих, хто має занепокоєння щодо сну.

Діабет і метаболізм глюкози

Somatropin діабетогенний. Регулярно контролювати глюкозу натще та HbA1c; коригувати антидіабетичну терапію за потреби.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: обмежені дані — припинити при підтвердженні вагітності, окрім випадків чіткої необхідності.
• Грудне вигодовування: перехід у грудне молоко невизначений; індивідуальне рішення.

Вплив на здатність керувати транспортом

Відсутній або незначний.

• Нерозкриті попередньо заповнені шприц-ручки, картриджі та флакони: зберігати при 2–8 °C (у холодильнику), захищаючи від світла. Не заморожувати. Утилізувати при випадковому замороженні.
• У використанні (після першої ін’єкції або після відновлення): залежить від бренду та пристрою:
  • Norditropin FlexPro / NordiFlex ручки: у використанні до 28 днів при 2–8 °C; SimpleXx та FlexPro мають специфічні умови обмеженого використання при кімнатній температурі.
  • Genotropin попередньо заповнена ручка: відновлений продукт 21 день при 2–8 °C.
  • Saizen, Humatrope, Omnitrope, Zomacton: залежно від пристрою та презентації; дотримуватися листка-вкладки.
• Завжди звертайтеся до конкретного листка-вкладки бренду та пристрою щодо стабільності під час використання та допустимих відхилень кімнатної температури.

Зазвичай 2–3 роки для нерозкритого продукту, залежить від бренду. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).