Somatropina

Somatropina zastępuje lub uzupełnia endogenny hormon wzrostu, przywracając wzrost liniowy u dzieci oraz efekty metaboliczne i dotyczące składu ciała u dorosłych z niedoborem. Hormon działa zarówno bezpośrednio przez swój receptor, jak i pośrednio przez IGF-1, który silnie indukuje.

Mechanizm działania

• Aktywacja receptora hormonu wzrostu (GHR): somatropina wiąże dimeryczny GHR ulegający ekspresji na hepatocytach, chondrocytach, adipocytach i wielu innych tkankach. Wiązanie ligandu indukuje dimeryzację receptora i rekrutuje kinazę Janus 2 (JAK2), wywołując fosforylację tyrozyny JAK2 i czynników transkrypcyjnych STAT1/3/5, które przemieszczają się do jądra i modulują ekspresję genów docelowych.
• Oś IGF-1: w wątrobie sygnałowanie GHR zwiększa produkcję insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1), białka wiążącego IGF 3 (IGFBP-3) oraz podjednostki labilnej kwasu (ALS). IGF-1 z kolei działa na receptor IGF-1 w płytce wzrostowej, napędzając wzrost liniowy poprzez proliferację i różnicowanie chondrocytów.
• Bezpośrednie efekty na płytce wzrostowej: somatropina promuje różnicowanie prechondrocytów i ekspansję puli osteoblastów, zwiększając długość kości.
• Efekty metaboliczne: wzmacnia komórkową syntezę białek i retencję azotu; stymuluje lipolizę przez lipazę wrażliwą na hormony, zmniejszając zapasy tłuszczu i LDL-C w surowicy; przeciwdziała działaniu insuliny, zwiększając wątrobową glukoneogenezę i zmniejszając obwodowy wychwyt glukozy (z możliwością upośledzonej tolerancji glukozy).
• Skład ciała: zwiększa masę szczupłą i zmniejsza masę tłuszczową — podstawa zatwierdzenia w wyniszczeniu związanym z HIV.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podanie podskórne 0,024 mg/kg powoduje szczytowe stężenia w osoczu około 14–17 ng/mL po 4–5 godzinach.
• Objętość dystrybucji: nie w pełni scharakteryzowana; somatropina dystrybuuje się do płynu zewnątrzkomórkowego.
• Wiązanie z białkami: endogenny GH łączy się z białkiem wiążącym hormon wzrostu (rozpuszczalna postać GHR) w osoczu; implikacje kliniczne dla dawkowania są minimalne.
• Okres półtrwania: podskórny końcowy okres półtrwania wynosi kilka godzin; IV okres półtrwania eliminacji ~21 minut. Codzienne dawkowanie odzwierciedla czas trwania efektu biologicznego, a nie sam osoczowy okres półtrwania.
• Metabolizm: katabolizowana w wątrobie i nerkach do peptydów i aminokwasów; minimalny udział CYP (GH umiarkowanie indukuje aktywność CYP1A2 i CYP3A4 u zdrowych dorosłych).
• Klirens: średni klirens ~2,3 mL/min/kg.

Pediatria

• Niedobór hormonu wzrostu — udowodniony lub silnie podejrzewany.
• Zespół Turnera.
• Zespół Pradera-Williego (z odpowiednim wykluczeniem ciężkiej otyłości i upośledzenia oddechowego).
• Idiopatyczny niski wzrost (w zatwierdzonych jurysdykcjach; kryteria różnią się).
• Haploinsuficjencja genu SHOX.
• Małe w stosunku do wieku ciążowego (SGA) z brakiem nadrobienia do 4. roku życia.
• Przewlekła choroba nerek przed transplantacją, w celu utrzymania prędkości wzrostu.
• Zespół Noonan (wybrane produkty i rynki).

Dorośli

• Niedobór hormonu wzrostu o początku w dorosłości — potwierdzony odpowiednimi testami dynamicznymi (np. test tolerancji insulinowej lub test stymulacji glukagonem), wynikający z choroby przysadki, choroby podwzgórza, operacji, radioterapii lub urazu.
• Niedobór GH o początku w dzieciństwie utrzymujący się w dorosłości — zwykle ponownie testowany w późnej młodości.
• Wyniszczenie i kacheksja związane z HIV u pacjentów na terapii przeciwretrowirusowej (Serostim).
• Zespół krótkiego jelita u dorosłych otrzymujących specjalistyczne wsparcie żywieniowe (Zorbtive).

• Nadwrażliwość na somatropinę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą (w tym metakrezol lub alkohol benzylowy, gdzie występują).
• Aktywny nowotwór złośliwy. Leczenie przeciwnowotworowe musi być zakończone, a nowotwór nieaktywny przed rozpoczęciem lub wznowieniem somatropiny.
• Retinopatia cukrzycowa proliferacyjna lub przedproliferacyjna.
• Zamknięte przynasady (dla wskazań promujących wzrost u dzieci).
• Ostra krytyczna choroba po operacji na otwartym sercu lub jamie brzusznej, wielokrotnym urazie wypadkowym lub ostrej niewydolności oddechowej — somatropina jest związana ze zwiększoną śmiertelnością w tym ustawieniu.
• Zespół Pradera-Williego z ciężką otyłością, ciężkim upośledzeniem oddechowym lub nieleczonym bezdechem sennym — zgłaszano przypadki śmiertelne.

Bardzo częste (≥1/10) — dorośli: obrzęk obwodowy, ból stawów, ból mięśni, parestezje.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, zespół cieśni nadgarstka, niedoczynność tarczycy (często ujawniająca wcześniej istniejącą subkliniczną chorobę), upośledzona glikemia na czczo, upośledzona tolerancja glukozy, hiperglikemia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, ból, lipoatrofia przy słabej rotacji miejsc), ginekomastia, zaostrzenie bezdechu sennego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rzekomy guz mózgu (idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe — występuje z bólem głowy, zmianami widzenia; wymaga badania dna oka i obrazowania), poślizg głowy kości udowej u rosnących dzieci, postęp skoliozy, zapalenie trzustki.

Rzadkie (<1/1000): nowo rozpoznana cukrzyca typu 2, reakcje nadwrażliwości, tworzenie przeciwciał (rzadko neutralizujących).

Sygnał śmiertelności: zgłaszano zwiększoną śmiertelność z somatropiną u ostro krytycznie chorych pacjentów; to definiuje główne przeciwwskazanie.

• Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: somatropina przeciwdziała działaniu insuliny — dawki leków przeciwcukrzycowych mogą wymagać zwiększenia.
• Glikokortykosteroidy: octan kortyzonu i prednizon wymagają przeglądu dawki — somatropina może odsłonić centralną niewydolność nadnerczy, a z drugiej strony zastępcza terapia glikokortykosteroidami (gdy nadmierna) może tłumić odpowiedź wzrostową.
• Hormony tarczycy: somatropina może przyspieszać obwodową konwersję T4 do T3 i odsłaniać subkliniczną niedoczynność tarczycy; ocenić i leczyć w razie potrzeby.
• Doustne estrogeny: zwiększają zapotrzebowanie na somatropinę (estrogen zmniejsza wątrobową produkcję IGF-1); transdermalny estrogen nie ma tego efektu.
• Enzymy CYP450: somatropina umiarkowanie indukuje aktywność CYP1A2 i CYP3A4; jednoczesne leki metabolizowane tymi szlakami (cyklosporyna, leki przeciwdrgawkowe, hormony płciowe) mogą wymagać monitorowania.

Somatropinę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym, zwykle raz na dobę wieczorem. Miejsca należy zmieniać, aby zapobiec lipoatrofii. Dostępne są wstrzykiwacze, fabrycznie napełnione naboje oraz fiolki z osobnym rozpuszczalnikiem — instrukcje podawania są specyficzne dla marki i urządzenia.

Pediatryczny niedobór hormonu wzrostu

• Dawka: 0,025–0,035 mg/kg/dobę (około 0,7–1,0 mg/m²/dobę), titrowana do prędkości wzrostu i stężenia IGF-1 w surowicy w zakresie referencyjnym odpowiednim do wieku i płci.

Zespół Turnera

• Dawka: 0,045–0,05 mg/kg/dobę (około 1,4 mg/m²/dobę).

Zespół Pradera-Williego

• Dawka: 0,035 mg/kg/dobę (około 1,0 mg/m²/dobę), maksimum 2,7 mg/dobę. Przebadać wstępnie pod kątem ciężkiej otyłości i obturacyjnego bezdechu sennego.

SGA, SHOX, idiopatyczny niski wzrost

• Dawka: 0,035–0,067 mg/kg/dobę (około 1,0–2,0 mg/m²/dobę, zależnie od wskazania).

Przewlekła choroba nerek przed transplantacją

• Dawka: do 0,05 mg/kg/dobę aż do transplantacji nerki.

Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych

• Dawka początkowa: niska, zwykle 0,15–0,30 mg/dobę, titrowana w górę przez 1–2 miesiące na podstawie IGF-1 w surowicy, odpowiedzi klinicznej i tolerancji.
• Dawka podtrzymująca: typowo 0,2–1,0 mg/dobę; kobiety i osoby w podeszłym wieku zwykle potrzebują niższych dawek; jednoczesne stosowanie estrogenu zwiększa zapotrzebowanie.

Wyniszczenie związane z HIV (Serostim)

• Dorośli >55 kg: 6 mg podskórnie każdego wieczoru.
• Dorośli 45–55 kg: 5 mg podskórnie każdego wieczoru.
• Dorośli 35–45 kg: 4 mg podskórnie każdego wieczoru.
• Dorośli <35 kg: 0,1 mg/kg podskórnie każdego wieczoru.

Zespół krótkiego jelita (Zorbtive)

• Dorośli: 0,1 mg/kg/dobę (maksimum 8 mg/dobę) podskórnie, przez maks. 4 tygodnie; dłuższe kursy zwykle nie są zalecane.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

W obu przypadkach oczekuje się zmniejszonego klirensu — titrować ostrożnie do odpowiedzi klinicznej i IGF-1.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent przypomni sobie w ciągu kilku godzin od zwykłej pory, podać dawkę. Jeśli zbliża się czas kolejnej zaplanowanej dawki, pominąć pominiętą dawkę i wznowić harmonogram. Nie podwajać.

Badania przesiewowe przed i podczas leczenia

Wyjściowa ocena czynności tarczycy, osi nadnerczowej, glukozy na czczo/HbA1c, IGF-1, badanie dna oka u osób z cukrzycą oraz badanie przesiewowe w kierunku skoliozy i bezdechu sennego (zwłaszcza w PWS). Powtarzać IGF-1 co 6–12 miesięcy i oceniać prędkość wzrostu, metabolizm glukozy i status tarczycy.

Nowotwory złośliwe

Niezbędny jest nadzór nad nawrotem nowotworu (u pacjentów z wcześniejszym nowotworem złośliwym, szczególnie wewnątrzczaszkowym). Wstrzymać terapię, jeśli podejrzewany jest nowy nowotwór.

Zespół Pradera-Williego

Ciężka otyłość i upośledzenie oddechowe są przeciwwskazaniami. Monitorować masę ciała, chrapanie i status oddechowy starannie; wykonać polisomnografię u osób z problemami sennymi.

Cukrzyca i metabolizm glukozy

Somatropina jest diabetogenna. Monitorować glikemię na czczo i HbA1c regularnie; dostosować terapię przeciwcukrzycową w razie potrzeby.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: ograniczone dane — odstawić po potwierdzeniu ciąży, chyba że wyraźnie wymagana.
• Karmienie piersią: przenikanie do mleka matki niepewne; decyzja indywidualna.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak lub znikomy wpływ.

• Nieotwarte fabrycznie napełnione wstrzykiwacze, naboje i fiolki: przechowywać w 2–8°C (lodówka), chronione przed światłem. Nie zamrażać. Wyrzucić, jeśli przypadkowo zamrożone.
• W użyciu (po pierwszym wstrzyknięciu lub po rekonstytucji): zależne od marki i urządzenia:
  • Wstrzykiwacze Norditropin FlexPro / NordiFlex: w użyciu do 28 dni w 2–8°C; SimpleXx i FlexPro mają specyficzne dozwolone okresy ograniczonego użytku w temperaturze pokojowej.
  • Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz Genotropin: produkt rekonstytuowany 21 dni w 2–8°C.
  • Saizen, Humatrope, Omnitrope, Zomacton: zależne od urządzenia i postaci; postępować zgodnie z ulotką.
• Zawsze sprawdzać konkretną ulotkę marki i urządzenia w celu uzyskania informacji o stabilności w użyciu i dozwolonych odchyleniach temperatury pokojowej.

Zwykle 2–3 lata dla nieotwartego produktu, zależne od marki. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).