Somatropina

La somatropina sostituisce o integra l’ormone della crescita endogeno, ripristinando la crescita lineare nei bambini e gli effetti metabolici e sulla composizione corporea negli adulti con deficit. L’ormone agisce sia direttamente tramite il proprio recettore sia indirettamente attraverso l’IGF-1, di cui è un forte induttore.

Meccanismo d’azione

• Attivazione del recettore dell’ormone della crescita (GHR): la somatropina si lega al GHR dimerico espresso su epatociti, condrociti, adipociti e molti altri tessuti. Il legame del ligando induce la dimerizzazione del recettore e recluta la Janus chinasi 2 (JAK2), innescando la fosforilazione tirosinica di JAK2 e dei fattori di trascrizione STAT1/3/5, che traslocano nel nucleo e modulano l’espressione genica bersaglio.
• Asse IGF-1: nel fegato, la segnalazione del GHR aumenta la produzione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), della proteina di legame 3 dell’IGF (IGFBP-3) e della subunità acido-labile (ALS). L’IGF-1 a sua volta agisce sul recettore IGF-1 della cartilagine di accrescimento promuovendo la crescita lineare tramite proliferazione e differenziazione dei condrociti.
• Effetti diretti sulla cartilagine di accrescimento: la somatropina promuove la differenziazione dei precondrociti e l’espansione del pool degli osteoblasti, aumentando la lunghezza ossea.
• Effetti metabolici: aumenta la sintesi proteica cellulare e la ritenzione di azoto; stimola la lipolisi tramite la lipasi ormone-sensibile, riducendo i depositi di grasso e l’LDL-C sierico; antagonizza l’azione dell’insulina, aumentando la gluconeogenesi epatica e riducendo la captazione periferica di glucosio (con potenziale alterazione della tolleranza glucidica).
• Composizione corporea: aumenta la massa magra e diminuisce la massa grassa — base dell’approvazione nella sindrome da deperimento associata all’HIV.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la somministrazione sottocutanea di 0,024 mg/kg produce concentrazioni plasmatiche di picco di circa 14–17 ng/mL a 4–5 ore.
• Volume di distribuzione: non completamente caratterizzato; la somatropina si distribuisce nel fluido extracellulare.
• Legame proteico: il GH endogeno forma complessi con la proteina legante l’ormone della crescita (una forma solubile del GHR) nel plasma; le implicazioni cliniche per il dosaggio sono minime.
• Emivita: l’emivita terminale sottocutanea è di diverse ore; l’emivita di eliminazione endovenosa è di ~21 minuti. La somministrazione giornaliera riflette la durata dell’effetto biologico più che la sola emivita plasmatica.
• Metabolismo: catabolizzata nel fegato e nel rene in peptidi e amminoacidi; coinvolgimento del CYP minimo (il GH induce modestamente l’attività di CYP1A2 e CYP3A4 in adulti sani).
• Clearance: clearance media ~2,3 mL/min/kg.

Pediatriche

• Deficit di ormone della crescita — accertato o fortemente sospettato.
• Sindrome di Turner.
• Sindrome di Prader-Willi (con appropriata esclusione di grave obesità e compromissione respiratoria).
• Bassa statura idiopatica (nelle giurisdizioni che la approvano; criteri variabili).
• Aploinsufficienza del gene SHOX.
• Bambini piccoli per età gestazionale (SGA) che non recuperano la crescita entro i 4 anni.
• Malattia renale cronica prima del trapianto, per mantenere la velocità di crescita.
• Sindrome di Noonan (prodotti e mercati selezionati).

Adulti

• Deficit di ormone della crescita a esordio in età adulta — confermato da appropriati test dinamici (es. test di tolleranza all’insulina o test di stimolo con glucagone), derivante da patologia ipofisaria, malattia ipotalamica, chirurgia, radioterapia o trauma.
• Deficit di GH a esordio infantile persistente in età adulta — tipicamente rivalutato in tarda adolescenza.
• Sindrome da deperimento e cachessia associata all’HIV in pazienti in terapia antiretrovirale (Serostim).
• Sindrome dell’intestino corto in adulti che ricevono supporto nutrizionale specialistico (Zorbtive).

• Ipersensibilità alla somatropina o a un qualsiasi eccipiente (compresi metacresolo o alcool benzilico ove presenti).
• Neoplasia maligna attiva. Il trattamento antitumorale deve essere completato e il tumore inattivo prima di iniziare o riprendere la somatropina.
• Retinopatia diabetica proliferativa o preproliferativa.
• Epifisi chiuse (per indicazioni pediatriche di promozione della crescita).
• Malattia critica acuta dopo chirurgia a cuore aperto o addominale, traumi accidentali multipli o insufficienza respiratoria acuta — la somatropina è associata ad aumento della mortalità in questo contesto.
• Sindrome di Prader-Willi con grave obesità, grave compromissione respiratoria o apnea del sonno non trattata — sono stati riportati decessi.

Molto comuni (≥1/10) — adulti: edema periferico, artralgia, mialgia, parestesia.

Comuni (≥1/100, <1/10): mal di testa, sindrome del tunnel carpale, ipotiroidismo (spesso smascherando una malattia subclinica preesistente), alterata glicemia a digiuno, alterata tolleranza glucidica, iperglicemia, reazioni nel sito di iniezione (eritema, dolore, lipoatrofia in caso di scarsa rotazione delle sedi), ginecomastia, peggioramento dell’apnea del sonno.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica idiopatica — si presenta con mal di testa, alterazioni visive; richiede fundoscopia e imaging), epifisiolisi della testa del femore nei bambini in crescita, progressione di scoliosi, pancreatite.

Rari (<1/1.000): diabete mellito di tipo 2 di nuova insorgenza, reazioni di ipersensibilità, formazione di anticorpi (raramente neutralizzanti).

Segnale di mortalità: aumento della mortalità segnalato con somatropina in pazienti acutamente in condizioni critiche; questo costituisce una controindicazione importante.

• Insulina e antidiabetici orali: la somatropina antagonizza l’azione dell’insulina — le dosi degli antidiabetici possono richiedere un aumento.
• Glucocorticoidi: il cortisone acetato e il prednisone richiedono una revisione del dosaggio — la somatropina può smascherare un’insufficienza surrenalica centrale e, viceversa, una sostituzione glucocorticoide eccessiva può attenuare la risposta di crescita.
• Ormoni tiroidei: la somatropina può accelerare la conversione periferica di T4 in T3 e smascherare un ipotiroidismo subclinico; valutare e trattare se necessario.
• Estrogeni orali: aumentano il fabbisogno di somatropina (gli estrogeni riducono la produzione epatica di IGF-1); gli estrogeni transdermici non hanno questo effetto.
• Enzimi CYP450: la somatropina induce modestamente l’attività di CYP1A2 e CYP3A4; i farmaci concomitanti metabolizzati da queste vie (ciclosporina, anticonvulsivanti, steroidi sessuali) possono richiedere monitoraggio.

La somatropina è somministrata per iniezione sottocutanea, tipicamente una volta al giorno la sera. Le sedi devono essere ruotate per prevenire la lipoatrofia. Sono disponibili penne, cartucce preriempite e flaconcini con diluente separato — le istruzioni di somministrazione sono specifiche per marca e dispositivo.

Deficit di ormone della crescita pediatrico

• Dose: 0,025–0,035 mg/kg/die (circa 0,7–1,0 mg/m²/die), titolata in base alla velocità di crescita e all’IGF-1 sierico entro il range di riferimento per età e sesso.

Sindrome di Turner

• Dose: 0,045–0,05 mg/kg/die (circa 1,4 mg/m²/die).

Sindrome di Prader-Willi

• Dose: 0,035 mg/kg/die (circa 1,0 mg/m²/die), massimo 2,7 mg/die. Pre-screening per grave obesità e apnea ostruttiva del sonno.

SGA, SHOX, bassa statura idiopatica

• Dose: 0,035–0,067 mg/kg/die (circa 1,0–2,0 mg/m²/die, indicazione-dipendente).

Malattia renale cronica pre-trapianto

• Dose: fino a 0,05 mg/kg/die fino al trapianto renale.

Deficit di ormone della crescita adulto

• Dose iniziale: bassa, tipicamente 0,15–0,30 mg/die, titolata in aumento nell’arco di 1–2 mesi in base a IGF-1 sierico, risposta clinica e tollerabilità.
• Mantenimento: tipico 0,2–1,0 mg/die; donne e pazienti anziani richiedono di solito dosi più basse; la co-somministrazione di estrogeni aumenta il fabbisogno.

Sindrome da deperimento da HIV (Serostim)

• Adulti >55 kg: 6 mg sottocute ogni sera.
• Adulti 45–55 kg: 5 mg sottocute ogni sera.
• Adulti 35–45 kg: 4 mg sottocute ogni sera.
• Adulti <35 kg: 0,1 mg/kg sottocute ogni sera.

Sindrome dell’intestino corto (Zorbtive)

• Adulti: 0,1 mg/kg/die (massimo 8 mg/die) sottocute, per un ciclo fino a 4 settimane; cicli più lunghi non sono in genere raccomandati.

Insufficienza renale ed epatica

In entrambe è attesa una clearance ridotta — titolare con cautela in base alla risposta clinica e all’IGF-1.

Dose dimenticata

Se il paziente se ne ricorda entro poche ore dall’orario consueto, somministrare la dose. Se è vicino alla dose successiva, saltare la dose dimenticata e riprendere lo schema. Non raddoppiare la dose.

Screening pre-trattamento e in corso di trattamento

Valutazione basale della funzione tiroidea, dell’asse surrenalico, della glicemia a digiuno/HbA1c, dell’IGF-1, fundoscopia nei diabetici e screening per scoliosi e apnee del sonno (specialmente nella PWS). Ripetere l’IGF-1 ogni 6–12 mesi e rivedere velocità di crescita, metabolismo glucidico e stato tiroideo.

Neoplasie

La sorveglianza per la recidiva tumorale (in pazienti con pregresse neoplasie, in particolare intracraniche) è essenziale. Sospendere la terapia se si sospetta una nuova neoplasia.

Sindrome di Prader-Willi

Grave obesità e compromissione respiratoria sono controindicazioni. Monitorare attentamente peso, russamento e stato respiratorio; eseguire polisonnografia nei pazienti con preoccupazioni per il sonno.

Diabete e metabolismo del glucosio

La somatropina è diabetogena. Monitorare regolarmente glicemia a digiuno e HbA1c; aggiustare la terapia antidiabetica se necessario.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati limitati — interrompere alla conferma della gravidanza, salvo che sia chiaramente necessaria.
• Allattamento: passaggio nel latte materno incerto; decisione caso per caso.

Effetti sulla guida

Nessuna o trascurabile influenza.

• Penne preriempite, cartucce e flaconcini non aperti: conservare a 2–8 °C (frigorifero), al riparo dalla luce. Non congelare. Eliminare se congelati accidentalmente.
• In uso (dopo la prima iniezione o dopo la ricostituzione): specifico per marca e dispositivo:
  • Penne Norditropin FlexPro / NordiFlex: in uso fino a 28 giorni a 2–8 °C; le SimpleXx e FlexPro hanno indicazioni specifiche per un uso limitato a temperatura ambiente.
  • Penna preriempita Genotropin: prodotto ricostituito 21 giorni a 2–8 °C.
  • Saizen, Humatrope, Omnitrope, Zomacton: specifici per dispositivo e presentazione; seguire il foglio illustrativo.
• Fare sempre riferimento al foglio illustrativo specifico per marca e dispositivo per la stabilità in uso e per eventuali tolleranze a escursioni di temperatura ambiente.

Tipicamente 2–3 anni per prodotto non aperto, specifico per marca. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).