Соматропин

Соматропин замещает или дополняет эндогенный гормон роста, восстанавливая линейный рост у детей и метаболические и композиционные эффекты у взрослых при дефиците. Гормон действует как непосредственно через свой рецептор, так и опосредованно через IGF-1, продукцию которого он сильно индуцирует.

Механизм действия

• Активация рецептора гормона роста (GHR): соматропин связывается с димерным GHR, экспрессируемым на гепатоцитах, хондроцитах, адипоцитах и многих других тканях. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора и рекрутирование Janus-киназы 2 (JAK2), что запускает тирозиновое фосфорилирование JAK2 и факторов транскрипции STAT1/3/5, которые транслоцируются в ядро и модулируют экспрессию целевых генов.
• Ось IGF-1: в печени сигнализация GHR повышает продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), IGF-связывающего белка 3 (IGFBP-3) и кислотолабильной субъединицы (ALS). IGF-1, в свою очередь, действует на рецептор IGF-1 в зоне роста, обеспечивая линейный рост за счёт пролиферации и дифференцировки хондроцитов.
• Прямые эффекты в зоне роста: соматропин стимулирует дифференцировку прехондроцитов и расширение пула остеобластов, увеличивая длину костей.
• Метаболические эффекты: усиливает клеточный синтез белка и удержание азота; стимулирует липолиз через гормон-чувствительную липазу, уменьшая жировые запасы и сывороточный ЛПНП-холестерин; антагонизирует действие инсулина, увеличивая печёночный глюконеогенез и снижая периферический захват глюкозы (с потенциалом нарушения толерантности к глюкозе).
• Состав тела: увеличивает мышечную массу и снижает массу жира — основа одобрения при ВИЧ-ассоциированной кахексии.

Фармакокинетика

• Всасывание: подкожное введение в дозе 0,024 мг/кг даёт пиковые концентрации в плазме примерно 14–17 нг/мл через 4–5 часов.
• Объём распределения: полностью не охарактеризован; соматропин распределяется во внеклеточной жидкости.
• Связывание с белками: эндогенный ГР комплексуется с белком, связывающим гормон роста (растворимая форма GHR) в плазме; клинические последствия для дозирования минимальны.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения при подкожном введении — несколько часов; период полувыведения при в/в введении ~ 21 минуты. Ежедневное дозирование отражает длительность биологического эффекта, а не только период полувыведения в плазме.
• Метаболизм: катаболизируется в печени и почках до пептидов и аминокислот; минимальное участие CYP (ГР скромно индуцирует активность CYP1A2 и CYP3A4 у здоровых взрослых).
• Клиренс: средний клиренс ~ 2,3 мл/мин/кг.

Дети

• Дефицит гормона роста — доказанный или с высокой вероятностью предполагаемый.
• Синдром Тёрнера.
• Синдром Прадера-Вилли (при соответствующем исключении тяжёлого ожирения и нарушения дыхания).
• Идиопатическая низкорослость (в юрисдикциях, где одобрено; критерии различаются).
• Гаплонедостаточность гена SHOX.
• Маленький для гестационного возраста (SGA) при отсутствии догоняющего роста к возрасту 4 лет.
• Хроническая болезнь почек до трансплантации, для поддержания скорости роста.
• Синдром Нунан (отдельные препараты и рынки).

Взрослые

• Дефицит гормона роста взрослого начала — подтверждённый соответствующим динамическим тестированием (например, инсулиновым тестом толерантности или глюкагоновым стимуляционным тестом), вследствие заболевания гипофиза, гипоталамуса, хирургии, лучевой терапии или травмы.
• Дефицит ГР детского начала, сохраняющийся во взрослом возрасте — обычно повторно тестируется в позднем подростковом возрасте.
• ВИЧ-ассоциированная кахексия у пациентов на антиретровирусной терапии (Serostim).
• Синдром короткой кишки у взрослых, получающих специализированную нутритивную поддержку (Zorbtive).

• Гиперчувствительность к соматропину или любому вспомогательному веществу (включая метакрезол или бензиловый спирт, где они присутствуют).
• Активное злокачественное новообразование. Противоопухолевое лечение должно быть завершено, а опухоль неактивна до начала или возобновления терапии соматропином.
• Пролиферативная или препролиферативная диабетическая ретинопатия.
• Закрытые эпифизы (для педиатрических показаний к стимуляции роста).
• Острое критическое состояние после кардиохирургической или абдоминальной операции, множественной случайной травмы или острой дыхательной недостаточности — соматропин ассоциируется с повышенной смертностью в этих условиях.
• Синдром Прадера-Вилли с тяжёлым ожирением, выраженным нарушением дыхания или нелеченым апноэ во сне — сообщалось о летальных исходах.

Очень частые (≥ 1/10) — взрослые: периферические отёки, артралгия, миалгия, парестезии.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, синдром запястного канала, гипотиреоз (часто выявление ранее существовавшего субклинического заболевания), нарушение глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, реакции в месте инъекции (эритема, боль, липоатрофия при плохой смене мест), гинекомастия, обострение апноэ во сне.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): псевдоопухоль мозга (идиопатическая внутричерепная гипертензия — проявляется головной болью, изменениями зрения; требует офтальмоскопии и визуализации), эпифизеолиз головки бедренной кости у растущих детей, прогрессирование сколиоза, панкреатит.

Редкие (< 1/1 000): впервые возникший сахарный диабет 2 типа, реакции гиперчувствительности, образование антител (редко — нейтрализующих).

Сигнал смертности: сообщалось о повышенной смертности при применении соматропина у пациентов в остром критическом состоянии; это определяет основное противопоказание.

• Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: соматропин антагонизирует действие инсулина — может потребоваться повышение доз сахароснижающих средств.
• Глюкокортикоиды: кортизона ацетат и преднизон требуют пересмотра доз — соматропин может выявить центральную надпочечниковую недостаточность, и наоборот — заместительная глюкокортикоидная терапия (при чрезмерных дозах) может ослабить ростовой ответ.
• Гормоны щитовидной железы: соматропин может ускорять периферическое преобразование T4 в T3 и выявлять субклинический гипотиреоз; оценивать и лечить при необходимости.
• Пероральные эстрогены: повышают потребность в соматропине (эстроген снижает печёночную продукцию IGF-1); трансдермальный эстроген такого эффекта не оказывает.
• Ферменты CYP450: соматропин умеренно индуцирует активность CYP1A2 и CYP3A4; сопутствующие препараты, метаболизируемые этими путями (циклоспорин, противосудорожные средства, половые стероиды), могут потребовать контроля.

Соматропин вводится подкожной инъекцией, как правило, один раз в сутки вечером. Места инъекций следует менять для предотвращения липоатрофии. Доступны ручки-устройства, предзаполненные картриджи и флаконы с отдельным растворителем — инструкции по введению зависят от бренда и устройства.

Дефицит гормона роста у детей

• Доза: 0,025–0,035 мг/кг/сутки (приблизительно 0,7–1,0 мг/м²/сутки), титрация по скорости роста и сывороточному IGF-1 в пределах референсного диапазона для возраста и пола.

Синдром Тёрнера

• Доза: 0,045–0,05 мг/кг/сутки (приблизительно 1,4 мг/м²/сутки).

Синдром Прадера-Вилли

• Доза: 0,035 мг/кг/сутки (приблизительно 1,0 мг/м²/сутки), максимум 2,7 мг/сутки. Предварительный скрининг на тяжёлое ожирение и обструктивное апноэ во сне.

SGA, SHOX, идиопатическая низкорослость

• Доза: 0,035–0,067 мг/кг/сутки (приблизительно 1,0–2,0 мг/м²/сутки, в зависимости от показания).

Хроническая болезнь почек до трансплантации

• Доза: до 0,05 мг/кг/сутки до трансплантации почки.

Дефицит гормона роста у взрослых

• Начальная доза: низкая, обычно 0,15–0,30 мг/сутки, с повышением в течение 1–2 месяцев на основании сывороточного IGF-1, клинического ответа и переносимости.
• Поддерживающая: обычно 0,2–1,0 мг/сутки; женщинам и пожилым пациентам обычно нужны более низкие дозы; сопутствующий приём эстрогенов повышает потребность.

ВИЧ-ассоциированная кахексия (Serostim)

• Взрослые > 55 кг: 6 мг подкожно каждый вечер.
• Взрослые 45–55 кг: 5 мг подкожно каждый вечер.
• Взрослые 35–45 кг: 4 мг подкожно каждый вечер.
• Взрослые < 35 кг: 0,1 мг/кг подкожно каждый вечер.

Синдром короткой кишки (Zorbtive)

• Взрослые: 0,1 мг/кг/сутки (максимум 8 мг/сутки) подкожно, курсом до 4 недель; более длительные курсы, как правило, не рекомендованы.

Почечная и печёночная недостаточность

При обеих ожидается сниженный клиренс — титровать осторожно по клиническому ответу и IGF-1.

Пропущенная доза

Если пациент вспомнил в течение нескольких часов от обычного времени, ввести дозу. Если близко время следующей запланированной дозы, пропустить пропущенную и продолжить график. Не удваивать.

Скрининг до и во время лечения

Исходная оценка функции щитовидной железы, оси надпочечников, глюкозы натощак/HbA1c, IGF-1, фундоскопия у пациентов с сахарным диабетом, скрининг на сколиоз и апноэ во сне (особенно при PWS). Повторять IGF-1 каждые 6–12 месяцев и оценивать скорость роста, обмен глюкозы и функцию щитовидной железы.

Злокачественные новообразования

Существенен надзор за рецидивом опухоли (у пациентов с предшествующим злокачественным новообразованием, особенно интракраниальным). Приостановить терапию при подозрении на новое новообразование.

Синдром Прадера-Вилли

Тяжёлое ожирение и дыхательная недостаточность — противопоказания. Тщательно контролировать массу тела, храп и состояние дыхания; проводить полисомнографию при наличии сомнений по сну.

Сахарный диабет и обмен глюкозы

Соматропин диабетогенен. Регулярно контролировать глюкозу натощак и HbA1c; корректировать сахароснижающую терапию при необходимости.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данные ограничены — прекратить при подтверждении беременности, если применение не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: переход в грудное молоко не установлен; решение в индивидуальном порядке.

Влияние на способность управлять транспортом

Не влияет или влияет незначительно.

• Невскрытые предзаполненные ручки, картриджи и флаконы: хранить при 2–8 °C (холодильник), защищая от света. Не замораживать. Утилизировать при случайном замораживании.
• В использовании (после первой инъекции или восстановления): в зависимости от бренда и устройства:
  • Ручки Norditropin FlexPro / NordiFlex: в использовании до 28 дней при 2–8 °C; SimpleXx и FlexPro имеют специфические допуски на ограниченное использование при комнатной температуре.
  • Предзаполненная ручка Genotropin: восстановленный продукт 21 день при 2–8 °C.
  • Saizen, Humatrope, Omnitrope, Zomacton: в зависимости от устройства и формы; следовать инструкции.
• Всегда обращаться к листку-вкладышу конкретного бренда и устройства относительно стабильности в использовании и допустимых температурных отклонений.

Как правило, 2–3 года для невскрытого продукта, в зависимости от бренда. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).