Лумакафтор/івакафтор

Lumacaftor/ivacaftor вирішує два різних молекулярних дефекти найпоширенішої мутації CFTR (F508del), діючи на послідовних етапах життєвого циклу білка CFTR: спочатку lumacaftor коригує процесинг, пов’язаний з неправильним згортанням, щоб більше білка досягало клітинної поверхні; потім ivacaftor потенціює гейтинг урятованих каналів.

Механізм дії

Біологія F508del

Приблизно у 70 % хромосом муковісцидозу у світі мутація F508del утворює білок CFTR з делецією фенілаланіну-508. Мутований білок:

1. Неправильно згортається і направляється системою контролю якості ендоплазматичного ретикулуму на протеасомну деградацію, тож на клітинну поверхню досягає дуже мало (дефект класу II — трафіку).
2. Невелика частина, що досягає мембрани, має знижену ймовірність відкриття каналу та знижену стабільність на поверхні (дефект класу III/VI — гейтингу та стабільності).

Lumacaftor (коректор)

• Діє як шаперон згортання білка — зв’язується з F508del-CFTR під час біосинтезу та покращує його конформаційну стабільність, дозволяючи білку уникнути контролю якості ER та переноситися до апікальної мембрани.
• In vitro збільшує кількість, стабільність і функцію F508del-CFTR на клітинній поверхні у первинних культурах людських бронхіальних епітеліальних клітин.

Ivacaftor (потенціатор)

• Зв’язується з каналом CFTR безпосередньо на мембрані та підвищує ймовірність його відкриття залежним від фосфорилювання, але незалежним від АТФ чином.
• Відновлений транспорт хлоридів і бікарбонату дорівнює (кількість каналів на поверхні) × (ймовірність відкриття) — тому коректор і потенціатор фармакологічно доповнюють один одного у гомозигот F508del.

Фармакодинамічний ефект

• У дослідженнях середнє зниження хлориду в поті приблизно на 20–32 ммоль/л від вихідного рівня на тиждень 24 у всіх вікових групах (повторне підвищення до вихідного рівня протягом 2 тижнів після припинення лікування).
• Середнє абсолютне покращення ppFEV1 порівняно з плацебо на 2,6–3,0 процентних пункти за 24 тижні у дорослих; клінічна користь помірна і не суворо корелює зі зміною хлориду в поті.
• Зниження частоти легеневих загострень, госпіталізацій і застосування внутрішньовенних антибіотиків; помірний набір ваги.
• Без клінічно значущого подовження QTc; на початку спостерігається невелике зниження ЧСС (до ~8 уд/хв).

Фармакокінетика

Lumacaftor

• Абсорбція: суттєвий ефект першого проходження; жировмісна їжа приблизно подвоює експозицію — обов’язкове введення з жировмісним прийомом їжі.
• Tmax 4 години з їжею.
• Об’єм розподілу: ~86 л (уявний).
• Зв’язування з білками: 99 %, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: мінімальний — переважно виводиться в незміненому вигляді з калом.
• Період напіввиведення: ~26 годин.
• Виведення: ~51 % у незміненому вигляді з калом; ~8,6 % із сечею (переважно у вигляді метаболітів; < 0,2 % у незміненому вигляді).
• Уявний кліренс: ~2,4 л/год.
• Сильний індуктор CYP3A: головне джерело лікарських взаємодій у комбінації.

Ivacaftor (у цій комбінації)

• Див. окрему сторінку продукту Ivacaftor для фармакокінетики монотерапії. У комбінації з lumacaftor експозиція ivacaftor знижена (~80 % нижча AUC) через індукцію CYP3A lumacaftor; дозування гранул і таблеток в Orkambi відкалібровано для компенсації. Tmax ~4 год з їжею; період напіввиведення ~9 год.

• Муковісцидоз у пацієнтів віком від 1 року, гомозиготних за мутацією F508del у гені CFTR. Якщо генотип невідомий, наявність F508del на обох алелях слід підтвердити затвердженим FDA тестом на мутації CF.

Lumacaftor/ivacaftor не ефективний у пацієнтів, гетерозиготних за F508del з другою нечутливою алеллю; такі пацієнти є кандидатами на комбінації tezacaftor/ivacaftor або elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

• Гіперчутливість до lumacaftor, ivacaftor або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дуже часті (≥ 1/10): задишка, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, головний біль, біль у животі, діарея, нудота, орофарингеальний біль, висип, підвищена креатинфосфокіназа (CPK) в крові.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): риніт, синусит, грип, шлунково-кишковий дискомфорт, блювання, метеоризм, підвищення трансаміназ (АЛТ, АСТ), порушення менструального циклу (особливо у жінок на гормональній контрацепції), бактерії в мокроті.

Нечасті: реакції гіперчутливості, печінкова енцефалопатія при поширеному CF-захворюванні печінки.

Специфічний сигнал — респіраторні симптоми на початку: 5–10 % пацієнтів відчувають погіршення задишки або стиснення в грудях протягом перших 1–3 тижнів; зазвичай самообмежено, але іноді потребує короткої перерви та повільнішого повторного введення.

Артеріальний тиск: невелике середнє підвищення; контролювати у пацієнтів з раніше наявною артеріальною гіпертензією.

Катаракти: невроджені помутніння кришталика повідомлялися у педіатричних пацієнтів, які отримують продукти з ivacaftor; рекомендований офтальмологічний моніторинг.

Lumacaftor — сильний індуктор CYP3A та інгібітор CYP2C8 і CYP2C9 з помірним впливом на P-глікопротеїн. Ivacaftor — чутливий субстрат CYP3A. Цей профіль створює багато клінічно значущих взаємодій, тож призначення слід переглядати разом з усіма супутніми препаратами.

• Гормональні контрацептиви (пероральні, ін’єкційні, трансдермальні, імплантовані): ефективність значно знижена через індукцію CYP3A — рекомендується негормональна контрацепція (наприклад, мідна ВМС, бар’єрні методи).
• Сильні інгібітори CYP3A (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, ritonavir): корекція дози для комбінації не потрібна (lumacaftor індукує CYP3A, частково компенсуючи). Для монотерапії ivacaftor діють обмеження.
• Сильні індуктори CYP3A (rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, звіробій): протипоказані — суттєво знижують експозицію ivacaftor.
• Чутливі субстрати CYP3A (midazolam, alfentanil, fentanyl, ciclosporin, tacrolimus, sirolimus, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, статини, що метаболізуються CYP3A): експозиція знижується — контролювати і розглянути корекцію дози субстрату.
• Варфарин та інші препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що метаболізуються CYP: ретельно контролювати МНВ (варфарин) або відповідні параметри.
• Ітраконазол та інші протигрибкові, що застосовуються при ABPA при CF: ефективність може знижуватися.
• Інгаляційні та системні кортикостероїди: експозиція може знижуватися.
• Грейпфрутовий сік і севільські апельсини: уникати — взаємодії з CYP3A.
• Їжа: приймати з жировмісною їжею.

Приймати перорально кожні 12 годин з жировмісною їжею (яйця, масло, арахісове масло, сир, молочні продукти з повним вмістом жиру, м’ясо). Гранули для пероральної суспензії ретельно змішують з 5 мл м’якої їжі або рідини при кімнатній температурі або нижче і вживають протягом 1 години.

Дорослі та підлітки ≥ 12 років

• Дві таблетки lumacaftor 200 мг / ivacaftor 125 мг двічі на добу (загальна добова доза: lumacaftor 800 мг + ivacaftor 500 мг).

Діти 6–11 років

• Дві таблетки lumacaftor 100 мг / ivacaftor 125 мг двічі на добу (загальна добова доза: lumacaftor 400 мг + ivacaftor 500 мг).

Діти 2–5 років (гранули за ваговими діапазонами)

• < 14 кг: гранули lumacaftor 100 мг / ivacaftor 125 мг, одне саше двічі на добу.
• ≥ 14 кг: гранули lumacaftor 150 мг / ivacaftor 188 мг, одне саше двічі на добу.

Діти 1 до < 2 років (гранули за ваговими діапазонами)

• 7 до < 9 кг: гранули lumacaftor 75 мг / ivacaftor 94 мг, одне саше двічі на добу.
• 9 до < 14 кг: гранули lumacaftor 100 мг / ivacaftor 125 мг, одне саше двічі на добу.
• ≥ 14 кг: гранули lumacaftor 150 мг / ivacaftor 188 мг, одне саше двічі на добу.

Порушення функції нирок

• Легке-помірне: корекція дози не потрібна.
• Тяжке (КК < 30 мл/хв) і термінальна ниркова недостатність: застосовувати з обережністю; фармакокінетичні дані обмежені.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): корекція дози не потрібна.
• Помірне (Child-Pugh B): зменшити до двох таблеток зранку та однієї ввечері (або відповідного зниження дози гранул); еквівалентно ~75 % стандартної добової дози.
• Тяжке (Child-Pugh C): застосовувати з обережністю та у подальшій зниженій дозі (1 таблетка двічі на добу або педіатричний еквівалент) — ретельно оцінити співвідношення користь/ризик.

Спільне застосування з сильним інгібітором CYP3A

При ініціюванні у пацієнта, який уже отримує сильний інгібітор CYP3A (азольний протигрибковий, певні антивірусні), починати з однієї таблетки на добу протягом першого тижня для розвитку індукції CYP3A, потім збільшити до стандартної дози.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена і пройшло менше 6 годин, прийняти, як тільки згадаєте, і продовжити звичайний графік. Якщо пройшло більше 6 годин, пропустити дозу та продовжити звичайний графік. Не подвоювати дозу.

Моніторинг гепатотоксичності

Підвищення трансаміназ поширене; повідомлялося про тяжкі пошкодження печінки, включно з пацієнтами з раніше наявним поширеним CF-захворюванням печінки. Вимірювати АЛТ, АСТ і білірубін до початку, кожні 3 місяці протягом першого року, потім щорічно. При підвищенні > 5× ВМН або > 3× ВМН з підвищенням білірубіну — перервати та переоцінити.

Респіраторний ефект на початку

Консультувати пацієнтів (та осіб, які доглядають) про можливість минущого погіршення респіраторних симптомів протягом перших 1–3 тижнів. Розглянути початок терапії в період клінічної стабільності, з премедикацією бронходилататорами та з ретельним спостереженням. Тяжке або стійке погіршення потребує перерви.

Артеріальний тиск

Контролювати на вихідному рівні та періодично; початок може супроводжуватися невеликим середнім підвищенням.

Катаракти (педіатрія)

Рекомендовані первинні та подальші офтальмологічні обстеження у педіатричних пацієнтів, які отримують продукти з ivacaftor.

Контрацепція

Гормональна контрацепція ненадійна через індукцію CYP3A; консультувати щодо негормональних альтернатив.

Тестування на мутації

Підтвердження генотипу гомозиготності F508del обов’язкове до початку. Гетерозиготні пацієнти з F508del з другою нечутливою алеллю не отримають користі і їх слід розглянути для комбінацій tezacaftor/ivacaftor або elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: обмежені людські дані; дані тваринних моделей не показують шкоди плоду, але застосовувати лише за чіткої необхідності. Потрібне акушерське консультування фахівця з CF.
• Грудне вигодовування: lumacaftor і ivacaftor виділяються в молоко тварин; необхідно оцінити співвідношення користь/ризик для немовляти.

Порівняння з новішим потрійним модулятором

Більшість пацієнтів-гомозигот за F508del, що відповідають критеріям обох видів лікування, тепер отримують elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio/Trikafta) замість цього, з огляду на його суттєво вищу ефективність. Orkambi залишається актуальним там, де потрійна комбінація недоступна, не переноситься або протипоказана.

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про запаморочення з продуктами, що містять ivacaftor; пацієнти, у яких воно проявляється, не повинні керувати транспортом або працювати з механізмами.

Координація лікування CF

Ініціюється та контролюється в акредитованих центрах муковісцидозу разом з очищенням дихальних шляхів, нутритивною підтримкою, замісною терапією ферментами підшлункової залози та мікробіологічним наглядом.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

3 роки для таблеток 100 мг/125 мг та 4 роки для таблеток 200 мг/125 мг. Після змішування саше з гранулами з м’якою їжею або рідиною — вжити протягом 1 години.

Відпускається за рецептом (Rx). Дистрибуція контрольована — зазвичай постачається через канали спеціалізованих аптек, асоційованих з акредитованими центрами муковісцидозу, з огляду на вартість, верифікацію відповідності мутації та вимоги фармакологічного нагляду.