Івакафтор

Ivacaftor — потенціатор хлоридного каналу CFTR: він не вирішує проблему відсутності CFTR на клітинній поверхні, але для білків CFTR, які присутні на мембрані, але мають дефект гейтингу, ivacaftor підвищує ймовірність того, що канал відкритий і проводить хлорид та бікарбонат. У результаті відновлюється транспорт аніонів у епітелії дихальних шляхів, кишечника, підшлункової залози та потових залоз з вимірюваним покращенням легеневої функції, набором ваги, концентрацією хлориду в поті та зниженням частоти легеневих загострень.

Механізм дії

• Біологія CFTR: CFTR — епітеліальний хлоридний і бікарбонатний канал, необхідний для нормальної гідратації слизу, підтримки рідини поверхні дихальних шляхів та екзокринної секреції. Муковісцидоз виникає внаслідок мутацій у гені CFTR, які порушують продукцію білка (клас I), складання/трафік (клас II — найчастіше F508del, наявна приблизно в 70 % хромосом MВ у світі), гейтинг (клас III — G551D і споріднені), провідність (клас IV) або сплайсинг/стабільність (класи V–VII).
• Цільова популяція ivacaftor: ivacaftor як монотерапія допомагає пацієнтам, у яких CFTR досягає клітинної поверхні, але погано функціонує — переважно для класу III гейтингової мутації G551D (спочатку) та розширеного списку понад 30 ivacaftor-чутливих мутацій, схвалених FDA у 2017 році, включно з варіантами залишкової функції та провідності (наприклад, E56K, R117H, R347H, A455E, S549N/R, G551S, S1251N, G1244E, D1152H, S977F, S1255P, D1270N, G1349D).
• Механізм потенціювання: ivacaftor зв’язується з CFTR безпосередньо і підвищує ймовірність відкриття каналу залежним від фосфорилювання, але незалежним від АТФ чином. F508del-CFTR сам по собі дає мінімальну користь, оскільки занадто мало каналів досягає мембрани — звідси потреба в коректорах (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor), які покращують трафік, а ivacaftor забезпечує потенціювання врятованих каналів.
• Логіка комбінацій:
  • Orkambi (lumacaftor + ivacaftor): один коректор класу II + потенціатор — помірна клінічна користь у гомозигот F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor + ivacaftor): покращена переносимість коректора порівняно з lumacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor): два структурно різних коректори плюс ivacaftor — трансформаційна ефективність у пацієнтів принаймні з однією алеллю F508del.

Фармакокінетика

• Абсорбція: добре всмоктується перорально; Tmax ~4 години. Сумісне приймання з жировмісною їжею підвищує експозицію у 2,5–4 рази і необхідне для адекватної біодоступності.
• Об’єм розподілу: ~353 л (уявний), що відображає широкий тканинний розподіл.
• Зв’язування з білками: приблизно 99 % — переважно з α1-кислим глікопротеїном та альбуміном.
• Метаболізм: інтенсивний печінковий метаболізм за участю CYP3A (CYP3A4 > CYP3A5). Основний метаболіт M1 (гідроксиметил-ivacaftor) зберігає ~1/6 активності вихідного; мінорний метаболіт M6 (карбоксилат ivacaftor) практично неактивний.
• Період напіввиведення: термінальний ~12 годин (12–14 годин за деякими джерелами).
• Виведення: переважно з калом (~88 % дози, переважно у вигляді метаболітів M1 та M6); сечова екскреція незміненого препарату незначна.
• Кліренс: уявний пероральний кліренс ~17,3 л/год у здорових дорослих.

• Муковісцидоз як монотерапія (Kalydeco) у пацієнтів віком ≥ 1 місяця, у яких є принаймні одна мутація CFTR, чутлива до потенціювання ivacaftor, на основі клінічних та/або in vitro даних.
• Муковісцидоз як частина фіксованих комбінацій:
  • Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) — пацієнти ≥ 1 року, гомозиготи за F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor/ivacaftor) — пацієнти ≥ 6 років принаймні з однією мутацією, чутливою до tezacaftor/ivacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) — пацієнти ≥ 2 років принаймні з однією алеллю F508del або іншою чутливою мутацією за поточним маркуванням.

• Гіперчутливість до ivacaftor або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Специфічні для комбінації протипоказання застосовуються до партнерів-коректорів (наприклад, Kaftrio при тяжкому порушенні функції печінки) — звернутися до маркування конкретного комбінованого продукту.

Дуже часті (≥ 1/10): головний біль, орофарингеальний біль, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, біль у животі, діарея, висип.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): запаморочення, дискомфорт у вусі, шум у вухах, закладеність вуха, закладеність синусів, орофарингеальна еритема, назофарингіт, нудота, підвищення трансаміназ (АЛТ/АСТ), бактерії в мокроті.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): помутніння кришталика/катаракта у педіатричних пацієнтів (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено, але спостерігалося в клінічних дослідженнях).

Рідкісні: реакції гіперчутливості.

Класовий ефект з партнерами-коректорами: висип (особливо у жінок, які приймають гормональну контрацепцію з elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), респіраторні побічні явища на початку (з lumacaftor), підвищений білірубін (Kaftrio/Trikafta).

Ivacaftor — чутливий субстрат CYP3A; необхідне керування супутніми препаратами.

• Сильні інгібітори CYP3A (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, антивірусні з ritonavir/cobicistat): суттєво підвищують експозицію ivacaftor — зменшити дозу до 150 мг двічі на тиждень (моно) або дотримуватися рекомендацій конкретного комбінованого продукту.
• Помірні інгібітори CYP3A (fluconazole, erythromycin): зменшити дозу до 150 мг один раз на добу (моно) або за специфічним для комбінації графіком.
• Сильні індуктори CYP3A (rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, звіробій): суттєво знижують експозицію ivacaftor — спільне застосування не рекомендоване.
• Грейпфрутовий сік та продукти із севільського апельсину: уникати — інгібують кишковий CYP3A.
• Чутливі субстрати CYP3A та субстрати P-gp (midazolam, alfentanil, fentanyl, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, digoxin): ivacaftor — слабкий інгібітор CYP3A та P-gp — контролювати на токсичність субстрату і розглянути корекцію дози.
• Гормональні контрацептиви: з комбінаціями elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor підвищений ризик висипу; з монотерапією ivacaftor клінічно значущих взаємодій не повідомлялося.
• Їжа: слід приймати з жировмісною їжею — критично для адекватної абсорбції.

Ivacaftor приймають перорально кожні 12 годин з жировмісною їжею (наприклад, яйця, масло, арахісове масло, сир, молочні продукти з повним вмістом жиру, м’ясо). Гранули для пероральної суспензії слід ретельно змішати з 5 мл м’якої їжі або рідини при кімнатній температурі або нижче і вжити протягом 1 години.

Монотерапія (Kalydeco) — за віком і вагою

• ≥ 6 років і ≥ 25 кг: 150 мг перорально кожні 12 годин.
• Вік від 6 місяців до < 6 років (та вагові категорії нижче 25 кг): вагозалежне дозування гранулами за рекомендаціями фахівця — зазвичай 25 мг, 50 мг або 75 мг у саше кожні 12 годин.
• Вік від 1 до < 6 місяців: вагозалежне дозування гранулами за рекомендаціями фахівця.

Як частина комбінованої терапії

Схеми дозування визначаються конкретним комбінованим продуктом (Orkambi, Symkevi/Symdeko, Kaftrio/Trikafta). Звернутися до поточного маркування та протоколів центрів МВ; дози можуть відрізнятися від монотерапії.

Порушення функції нирок

• Легке-помірне: корекція дози не потрібна.
• Тяжке / термінальна ниркова недостатність: застосовувати з обережністю; фармакокінетичні дані обмежені.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): корекція дози не потрібна.
• Помірне (Child-Pugh B): зменшити до 150 мг один раз на добу (моно); для комбінацій діють специфічні рекомендації.
• Тяжке (Child-Pugh C): не рекомендовано для монотерапії; комбінації зазвичай протипоказані.

Спільне застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A

Див. розділ «Лікарські взаємодії» щодо модифікацій дози.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена і пройшло менше 6 годин, прийняти, як тільки згадаєте, і продовжити звичайний графік. Якщо пройшло більше 6 годин, пропустити дозу та продовжити звичайний графік. Не подвоювати дозу.

Моніторинг гепатотоксичності

Підвищення трансаміназ (АЛТ, АСТ) поширене і зрідка тяжке. Вимірювати АЛТ і АСТ до початку, кожні 3 місяці протягом першого року терапії та щорічно надалі. При підвищенні > 5× ВМН або > 3× ВМН з підвищенням білірубіну — перервати та переоцінити.

Офтальмологічний контроль (педіатрія)

Невроджені помутніння кришталика спостерігалися у педіатричних пацієнтів, які отримують ivacaftor; причинно-наслідковий зв’язок не визначено, але рекомендовані первинні та подальші офтальмологічні обстеження у педіатричних пацієнтів.

Тестування на мутації

Для підтвердження права на лікування потрібна затверджена FDA панель мутацій CFTR або секвенування — ivacaftor неефективний і не показаний пацієнтам без чутливої мутації.

Фертильність, вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: дані тваринних моделей не показують шкоди плоду; людські дані обмежені. Застосовувати лише за чіткої необхідності; консультуватися зі спеціалізованими акушерськими рекомендаціями для пацієнтів з МВ.
• Грудне вигодовування: у тварин ivacaftor виділяється з грудним молоком; людські дані обмежені — припинити грудне вигодовування або препарат на основі співвідношення користь/ризик.

Педіатричне застосування

Затверджено з 1 місяця для монотерапії; конкретні комбіновані продукти мають вищі мінімальні віки. Дозування ґрунтується на масі тіла для молодших дітей.

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про запаморочення; пацієнти, у яких воно проявляється, не повинні керувати транспортом або працювати з механізмами.

Координація лікування МВ

Ivacaftor та його комбінації слід ініціювати та контролювати в акредитованих центрах муковісцидозу з підтримкою очищення дихальних шляхів, нутритивної підтримки, замісної терапії ферментами підшлункової залози та мікробіологічним наглядом.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

4 роки для нерозкритих флаконів з таблетками або блістерних упаковок та саше з гранулами. Після змішування саше з гранулами з м’якою їжею або рідиною — вжити протягом 1 години.

Відпускається за рецептом (Rx). Дистрибуція контрольована — зазвичай постачається через канали спеціалізованих аптек, асоційованих з акредитованими центрами муковісцидозу, з огляду на вартість, верифікацію відповідності мутації та вимоги фармакологічного нагляду.