Формотерол

Formoterol — селективний агоніст β2-адренорецепторів, що розслабляє гладку мускулатуру бронхів і розширює дихальні шляхи. Висока ліпофільність дозволяє розподілятися в клітинній мембрані, створюючи мембранне депо, що підтримує 12-годинну тривалість дії, а гідрофільний бічний ланцюг забезпечує швидке зв’язування з рецептором і початок дії за 2–3 хвилини — поєднання, яке обґрунтовує його місце в сучасному підході підтримуючої та невідкладної терапії астми.

Механізм дії

• Агонізм β2-рецептора: formoterol зв’язується з β2-адренорецептором на гладкій мускулатурі дихальних шляхів, активуючи Gs-білки та аденілатциклазу, яка перетворює АТФ на циклічний АМФ. Підвищений внутрішньоклітинний cAMP активує протеїнкіназу A, що призводить до розслаблення гладкої мускулатури бронхів і бронходилатації.
• Селективність: приблизно у 200 разів вища активність на β2-рецепторах, ніж на β1-рецепторах, що мінімізує (але не виключає) серцеву стимуляцію. Залишковий агонізм β1 пояснює дозозалежну тахікардію та тремор при високих дозах.
• Додаткові ефекти: пригнічення вивільнення медіаторів тучних клітин (гістамін, лейкотрієни, простагландини), зниження гіперреактивності гладкої мускулатури дихальних шляхів, модуляція секреції слизу дихальних шляхів та невеликий вплив на ціліарний кліренс.
• Початок і тривалість: початок бронходилатації ~2–3 хвилини (співставний з salbutamol); тривалість ~12 годин.
• Чому при астмі потрібна комбінація з ICS: монотерапія LABA при астмі пов’язана з підвищеним ризиком тяжкого загострення та смерті від астми; одночасне застосування з інгаляційним кортикостероїдом усуває цей ризик і впливає на основне еозинофільне запалення дихальних шляхів.

Фармакокінетика

• Абсорбція: легенева біодоступність інгаляційної дози ~43 %; загальна системна біодоступність (включно з проковтнутою фракцією) ~60 %; швидко всмоктується, Tmax 0,5–2 години.
• Зв’язування з білками: 31–38 % (відносно низьке для інгаляційних бронходилататорів); з альбуміном.
• Метаболізм: переважно прямим глюкуронідуванням (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) та O-деметилюванням з подальшим глюкуронідуванням (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). Метаболіти неактивні.
• Період напіввиведення: термінальний інгаляційний 7–10 годин; плазмовий 1,7–2,3 години після інгаляції.
• Виведення: залежить від дози та шляху — приблизно 60 % у сечі та 25–35 % у калі після системного введення; при астмі після інгаляції ~10 % у сечі у вигляді незміненого препарату, ~15–18 % у вигляді прямих глюкуронідів.
• Кліренс: нирковий ~157 мл/хв після інгаляції.

• Бронхіальна астма: підтримуюче лікування у пацієнтів ≥ 6 років (залежно від форми), виключно у фіксованій комбінації з інгаляційним кортикостероїдом (budesonide, beclometasone, mometasone, fluticasone). Стратегія GINA підтримує застосування комбінацій ICS, що містять formoterol, як для планової підтримки, так і як засобу полегшення при потребі (MART/SMART).
• Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ): підтримуюча бронходилатація як монотерапія, як фіксована LABA + LAMA (з aclidinium або glycopyrronium), як ICS + LABA або як потрійна комбінація ICS + LABA + LAMA.
• Профілактика бронхоспазму, спричиненого фізичним навантаженням, у пацієнтів ≥ 12 років — короткочасно, з продовженням фонової терапії ICS при астмі.

• Гіперчутливість до formoterol або до будь-якої з допоміжних речовин (включно з молочним білком у DPI на основі лактози для пацієнтів з тяжкою алергією на молочний білок).
• Бронхіальна астма без супутнього інгаляційного кортикостероїду — монотерапія LABA при астмі протипоказана через підвищений ризик смертності.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): тремор (легкий, постуральний), пальпітації, тахікардія, головний біль, м’язові судоми, подразнення горла, сухість у роті, кашель.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): нервозність, збудження, безсоння, запаморочення, нудота, орофарингеальний кандидоз (з комбінаціями ICS), гіпокаліємія (високі дози), гіперглікемія, порушення смаку.

Рідкісні (< 1/1 000): серцеві аритмії (фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія, екстрасистоли), стенокардія, коливання артеріального тиску, парадоксальний бронхоспазм, периферичні набряки, реакції гіперчутливості, включно з висипом і ангіоневротичним набряком.

Дуже рідкісні (< 1/10 000): подовження QTc, загострення раніше наявної аритмії.

• Інші β-адренергічні агоністи (salbutamol, salmeterol, terbutaline): адитивні серцево-судинні та метаболічні ефекти; застосовувати лише за клінічних показань.
• β-блокатори, включно з офтальмологічним timolol: можуть антагонізувати бронходилататорний ефект — уникати, де можливо; кардіоселективні β1-блокатори переважні, якщо необхідно.
• Інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти та інші засоби, що подовжують QT: підвищений ризик серцево-судинних ефектів і аритмії.
• Діуретики (петльові й тіазидні), ксантини (теофілін), кортикостероїди: адитивна гіпокаліємія.
• Галогеновані анестетики: підвищений ризик аритмії під час загальної анестезії — відмінити formoterol перед плановою операцією, де можливо.
• Антидіабетичні засоби: високі дози β2-агоністів підвищують глюкозу в крові; контролювати та коригувати антидіабетичну терапію.

Formoterol застосовується виключно шляхом оральної інгаляції. Пацієнтів слід навчити правильній техніці інгаляції для конкретного призначеного пристрою; техніка значно відрізняється між DPI (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) та pMDI.

Бронхіальна астма (фіксована комбінація з ICS)

• Дорослі та підлітки ≥ 12 років (наприклад, budesonide/formoterol 200/6 мкг або 160/4,5 мкг): 1–2 інгаляції двічі на добу для підтримки; додаткові інгаляції за потреби для зняття симптомів у стратегії MART, до встановленого виробником максимуму на добу.
• Діти 6–11 років: комбінації з нижчим дозуванням (наприклад, budesonide/formoterol 100/6 мкг або 80/4,5 мкг) по 1 інгаляції двічі на добу.

ХОЗЛ

• Монотерапія або в комбінації: 12 мкг двічі на добу (моно-DPI) або фіксовані комбінації двічі на добу.

Бронхоспазм, спричинений фізичним навантаженням (≥ 12 років)

• 12 мкг шляхом інгаляції щонайменше за 15 хвилин до фізичного навантаження, на епізодичній основі; не для щоденної профілактики.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Обережно при тяжкому порушенні функції печінки через знижений кліренс.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, якщо не близько до наступної запланованої дози. Не подвоювати. У режимах MART планові дози приймають за графіком, а дози полегшення — за симптомами.

Безпека LABA при астмі

Пацієнти з астмою повинні використовувати formoterol лише в комбінації з інгаляційним кортикостероїдом. Погіршення контролю астми, посилене застосування засобу полегшення або зниження пікової швидкості потребує збільшення ICS, а не просто додаткового formoterol.

Техніка інгаляції

Демонструвати, спостерігати та повторно перевіряти техніку інгаляції за кожної можливості. Субоптимальний інспіраторний потік може суттєво знизити легеневе депонування DPI; погана координація погіршує доставку з pMDI — може бути корисним використання спейсера (для продуктів ICS-LABA pMDI).

Парадоксальний бронхоспазм

Якщо свистячі хрипи або задишка погіршуються одразу після інгаляції, припинити та використати короткодіючий бронходилататор; перевести на альтернативний засіб.

Гіпокаліємія та гіперглікемія

Високі дози, особливо в комбінації з ксантинами, діуретиками або кортикостероїдами, можуть спричинити значну гіпокаліємію та гіперглікемію. Контролювати при тяжких загостреннях астми.

Серцево-судинні захворювання

Застосовувати з обережністю у пацієнтів з тяжкою серцево-судинною патологією, особливо коронарною недостатністю, тахіаритміями, тяжкою серцевою недостатністю або подовженням QT.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: дані щодо інгаляційного застосування свідчать про відсутність значного тератогенного ризику; неконтрольована астма становить більший ризик, ніж лікування. Застосовувати за чіткої необхідності.
• Грудне вигодовування: невеликі кількості виводяться з грудним молоком; інгаляційне застосування сумісне.

Вплив на здатність керувати транспортом

Відсутній або незначний при терапевтичних дозах. Пацієнтам із запамороченням слід утриматися.

Зберігати нижче 25–30 °C залежно від форми. Берегти від вологи (DPI особливо гігроскопічні); своєчасно повертати ковпачок пристрою. Не зберігати балони pMDI поблизу прямого нагріву чи сонячного світла.

Зазвичай 2–3 роки з моменту виробництва для нерозкритих пристроїв. Періоди після відкриття різняться — картриджі DPI зазвичай 3 місяці після першого відкриття; балони pMDI 3–6 місяців. Ампули для небулайзера слід використати одразу після відкриття.

Відпускається за рецептом (Rx).