Budezonid

Budezonid jest silnym syntetycznym glikokortykosteroidem, który łączy wysoką miejscową aktywność przeciwzapalną z rozległym (~80–90%) wątrobowym metabolizmem pierwszego przejścia. Rezultatem jest silna skuteczność miejscowa w drogach oddechowych, błonie śluzowej nosa, jelicie lub tkance okołoodbytniczej, ze znacznie zmniejszoną ogólnoustrojową ekspozycją na glikokortykosteroid w porównaniu z prednizolonem lub deksametazonem — co czyni go kortykosteroidem z wyboru, gdy pożądane jest działanie miejscowe bez supresji osi HPA.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem glikokortykosteroidowym: budezonid dyfunduje do komórek i wiąże cytozolowy receptor glikokortykosteroidowy (NR3C1). Kompleks ligand-receptor przemieszcza się do jądra, gdzie moduluje transkrypcję genów poprzez elementy odpowiedzi glikokortykosteroidowej (GRE) i przez przyłączenie do innych czynników transkrypcyjnych.
• Efekty przeciwzapalne (genomowe, godziny do dni): indukcja genów przeciwzapalnych (np. IL-10, aneksyna A1/lipokortyna-1), represja czynników transkrypcyjnych prozapalnych (NF-κB, AP-1), hamowanie fosfolipazy A2 (zmniejszenie uwalniania kwasu arachidonowego i syntezy prostaglandyn/leukotrienów) oraz downregulacja ekspresji cytokin, chemokin i cząsteczek adhezji.
• Efekty komórkowe: hamowanie apoptozy i demarginacji neutrofili; promowanie apoptozy eozynofili; zmniejszenie funkcji komórek tucznych, bazofilów i dendrytycznych; zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych i obrzęku tkankowego.
• Immunosupresja zależna od dawki: przy wyższych skumulowanych ekspozycjach ogólnoustrojowych pojawia się szersza supresja immunologiczna i efekty osi HPA — uzasadnienie dla postaci ukierunkowanych na miejsce, które ograniczają biodostępność ogólnoustrojową.

Farmakokinetyka (znacznie różniąca się w zależności od postaci)

• Doustny o opóźnionym/przedłużonym uwalnianiu: 9–21% biodostępności; Tmax 2–8 h; AUC proporcjonalne do dawki.
• Wziewny (DPI/pMDI): ~34% depozycja w płucach; ~39% biodostępność ogólnoustrojowa; Tmax ~10 min.
• Nebulizacja: ~6% biodostępność ogólnoustrojowa.
• Aerozol do nosa: bardzo niska ekspozycja ogólnoustrojowa.
• Objętość dystrybucji: 2,2–3,9 L/kg.
• Wiązanie z białkami: 85–90%.
• Metabolizm: rozległy efekt pierwszego przejścia przez CYP3A (głównie CYP3A4) do 6β-hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu — oba z <1% aktywności glikokortykosteroidowej leku macierzystego.
• Okres półtrwania: 2–3,6 godziny w osoczu; efekt kliniczny przekracza osoczowy okres półtrwania ze względu na wiązanie z receptorem.
• Wydalanie: ~60% przez nerki (jako nieaktywne metabolity). Brak leku niezmienionego w moczu.

Wskazania są specyficzne dla postaci. Poniżej wymieniono główne zatwierdzone zastosowania; sprawdź odpowiedni produkt dla dokładnych wskazań licencjonowanych w Twojej jurysdykcji.

Budezonid wziewny

• Astma — leczenie podtrzymujące u dorosłych i dzieci; strategia SMART/MART (stała dawka budezonidu/formoterolu stosowana zarówno jako podtrzymanie, jak i lek doraźny) jest zalecana przez GINA w krokach 1–5 u młodzieży i dorosłych.
• POChP — zmniejszenie zaostrzeń u wybranych pacjentów (zwykle jako część ICS-LABA lub potrójnej terapii).

Budezonid donosowy

• Sezonowy i wieloletni alergiczny nieżyt nosa; niealergiczny nieżyt nosa z eozynofilią; objawowa ulga w polipowatości nosa.

Doustny o opóźnionym/przedłużonym uwalnianiu

• Choroba Leśniowskiego-Crohna (łagodna do umiarkowanej, krętnicza lub prawej okrężnicy) — indukcja i podtrzymanie remisji.
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (łagodne do umiarkowanego dystalne/rozległe) — indukcja remisji.
• Eozynofilowe zapalenie przełyku (tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub zawiesina doustna).
• Nefropatia IgA z ryzykiem szybkiej progresji — kapsułki o ukierunkowanym uwalnianiu dostarczające budezonid do końcowej krętnicy/kępek Peyera w celu zahamowania śluzówkowej produkcji IgA.

Pianka doodbytnicza / wlew

• Łagodne do umiarkowanego dystalne wrzodziejące zapalenie jelita grubego (zapalenie odbytnicy i esicy).

• Nadwrażliwość na budezonid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Gruźlicze, grzybicze lub nieleczone wirusowe zakażenia dróg oddechowych (dla stosowania wziewnego) lub odpowiedniej błony śluzowej (dla innych dróg podania).
• Miejscowe zakażenie w miejscu aplikacji dla postaci doodbytniczych (np. ropień okołoodbytniczy).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (dla postaci doustnych ogólnoustrojowych — ekspozycja znacznie zwiększona).

Częste we wszystkich postaciach: ból głowy, zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych.

Specyficzne dla wziewnego: kandydoza jamy ustnej i gardła (pleśniawki — doradzać pacjentom płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji), dysfonia, podrażnienie gardła, kaszel.

Specyficzne dla donosowego: podrażnienie nosa, krwawienie z nosa, kichanie, suchość; rzadko perforacja przegrody przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek.

Specyficzne dla doustnego ogólnoustrojowego (niskie, ale niezerowe przy przedłużonych wysokich dawkach): cechy hiperkortyzolemii — twarz księżycowata, trądzik, łatwe siniaczenie, przyrost masy ciała, nadciśnienie, hiperglikemia, supresja osi HPA, zahamowanie wzrostu u dzieci, zmniejszona gęstość mineralna kości.

Specyficzne dla doodbytniczego: podrażnienie odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej.

Efekty klasy z przedłużoną ekspozycją ogólnoustrojową: zaćma, jaskra, osteoporoza, immunosupresja z ryzykiem zakażeń, zmiany nastroju (bezsenność, pobudzenie), obrzęk obwodowy.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, kobicystat, klarytromycyna, sok grejpfrutowy): istotnie zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid — unikać lub stosować z ostrożnością; efekt jest klinicznie najistotniejszy dla postaci doustnych ogólnoustrojowych.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec): zmniejszają ekspozycję na budezonid i mogą zmniejszać skuteczność.
• Inne kortykosteroidy: addytywne ogólnoustrojowe obciążenie glikokortykosteroidem.
• Żywe szczepionki: unikać podczas terapii budezonidem doustnym w wysokich dawkach; postacie wziewne i miejscowe w standardowych dawkach zwykle nie wykluczają żywych szczepionek.
• Leki wpływające na równowagę potasu (diuretyki pętlowe i tiazydowe, amfoterycyna B, β2-agoniści, teofilina): addytywne ryzyko hipokaliemii przy wysokich dawkach ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów.

Dawkowanie jest wysoce specyficzne dla postaci i wskazania. Poniższe podsumowanie obejmuje główne schematy; szczegóły znajdują się w oznakowaniu odpowiedniego produktu.

Astma (DPI/pMDI wziewny)

• Dorośli i młodzież: 200–800 μg/dobę w 1–2 dawkach podzielonych; do 1600 μg/dobę w ciężkiej chorobie.
• Dzieci: 200–400 μg/dobę w 1–2 dawkach podzielonych.
• Budezonid/formoterol MART: dawki podtrzymujące plus doraźne w razie potrzeby, do maksymalnej dziennej liczby inhalacji określonej przez producenta.

Astma (nebulizacja) — dzieci niemogące używać inhalatorów

• 0,25–1 mg dwa razy na dobę, titrowana do kontroli.

POChP (wziewnie, jako część terapii skojarzonej)

• 320 μg dwa razy na dobę w skojarzeniu w stałej dawce, zwykle z formoterolem ± glikopironem.

Alergiczny nieżyt nosa (aerozol do nosa)

• Dorośli i dzieci ≥6 lat: 64–256 μg/dobę, podzielone na 1–2 rozpylenia do każdego nozdrza raz lub dwa razy na dobę; titrować do najniższej skutecznej dawki.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (doustne kapsułki o opóźnionym uwalnianiu)

• Indukcja (łagodna do umiarkowanej choroba krętnicza/prawej okrężnicy): 9 mg raz na dobę rano przez maks. 8 tygodni.
• Podtrzymanie: 6 mg raz na dobę przez maks. 3 miesiące; dłuższe stosowanie zrównoważone z ekspozycją ogólnoustrojową.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (doustne tabletki o przedłużonym uwalnianiu / MMX)

• Indukcja: 9 mg raz na dobę rano przez maks. 8 tygodni.

Eozynofilowe zapalenie przełyku (tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej, Jorveza)

• Indukcja: 1 mg dwa razy na dobę przez 6–12 tygodni.
• Podtrzymanie: 0,5 mg dwa razy na dobę.

Nefropatia IgA (kapsułki o opóźnionym uwalnianiu, Kinpeygo/Tarpeyo)

• 16 mg raz na dobę rano przez 9 miesięcy, następnie 2-tygodniowe zmniejszanie dawki.

Dystalne wrzodziejące zapalenie jelita grubego (pianka doodbytnicza)

• 2 mg (jedno rozpylenie) doodbytniczo raz na dobę przez 6–8 tygodni.

Zaburzenia czynności nerek

Brak konieczności dostosowania dawki dla postaci wziewnych, donosowych ani doodbytniczych. Postacie doustne ogólnoustrojowe — ograniczone dane; standardowe dawkowanie generalnie zachowane.

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne do umiarkowanych: ostrożność i monitorowanie efektów ogólnoustrojowych. Ciężkie (Child-Pugh C): przeciwwskazane dla postaci doustnych ogólnoustrojowych.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej, chyba że zbliża się czas kolejnej zaplanowanej dawki. Nie podwajać. W przypadku stosowania doraźnego astmy w schematach MART dodatkowe dawki są przyjmowane przy objawach, a nie przy pominiętych dawkach zaplanowanych.

Oś HPA i efekty ogólnoustrojowe

Nawet nieoglnoustrojowe postacie budezonidu mogą powodować supresję HPA przy wysokich dawkach skumulowanych, przedłużonym stosowaniu, jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 lub u dzieci. Okresowo ponownie oceniać potrzebę najniższej skutecznej dawki. Pacjenci na przedłużonej terapii wysokimi dawkami mogą wymagać osłony stresowej dawki kortykosteroidu przy operacji, urazie lub ciężkiej chorobie i nie powinni nagle odstawiać po przedłużonym stosowaniu ogólnoustrojowym.

Kandydoza jamy ustnej i gardła (postacie wziewne)

Płukać jamę ustną, gardło i wypluwać po każdej inhalacji. Urządzenia spacerowe zmniejszają depozycję w jamie ustnej i gardle. Leczyć pleśniawki miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi w razie potrzeby.

Wzrost u dzieci

Długoterminowe stosowanie kortykosteroidów wziewnych u dzieci może zmniejszyć prędkość wzrostu. Używać najniższej skutecznej dawki i regularnie monitorować wzrost. Ostateczny wzrost dorosły zwykle nie jest istotnie wpływany przy zwykłych dawkach astmy.

Zaburzenia widzenia

Pacjenci zgłaszający niewyraźne widzenie lub inne objawy wizualne powinni być oceniani pod kątem zaćmy, jaskry lub rzadkich stanów, takich jak centralna surowicza retinopatia siatkówkowo-naczyniówkowa.

Zakażenia

Leczyć aktywne zakażenia odpowiednio. Unikać u pacjentów z nieleczoną gruźlicą lub w bliskim kontakcie z odrą lub ospą wietrzną przy stosowaniu wysokich dawek ogólnoustrojowych.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: budezonid wziewny i donosowy są ICS pierwszego wyboru w ciąży z rozległymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa. Postacie doustne ogólnoustrojowe stosować tylko wtedy, gdy są wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: budezonid jest wydalany do mleka matki w bardzo niskich ilościach; stosowanie wziewne i donosowe jest na ogół zgodne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak lub znikomy wpływ przy standardowych dawkach.

Przechowywać poniżej 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie zamrażać ampułek do nebulizacji. Niektóre produkty pMDI nie powinny być narażone na temperatury powyżej 50 °C (np. w gorącym samochodzie).

Zwykle 2–3 lata w zależności od postaci. Okna po otwarciu różnią się — większość DPI i pMDI nadaje się do użytku przez 3–6 miesięcy po pierwszym otwarciu; ampułki do nebulizacji muszą być zużyte natychmiast po otwarciu ochronnego woreczka, a otwarta ampułka wyrzucona po jednorazowym użyciu.

Wymagana recepta dla większości postaci (Rx). Wybrane moce aerozoli do nosa są dostępne bez recepty w niektórych jurysdykcjach (np. w Stanach Zjednoczonych), ale pozostają tylko na receptę na wielu rynkach UE.