Лумакафтор/ивакафтор

Лумакафтор/ивакафтор воздействует на два разных молекулярных дефекта наиболее распространённой мутации CFTR (F508del), действуя на последовательных этапах жизненного цикла белка: сначала лумакафтор исправляет связанный с неправильным сворачиванием дефект процессинга, чтобы больше белка достигало поверхности клетки, затем ивакафтор потенцирует открытие спасённых каналов.

Механизм действия

Биология F508del

Примерно в 70 % CF-хромосом в мире мутация F508del приводит к появлению белка CFTR с делецией фенилаланина в положении 508. Мутированный белок:

1. Неправильно сворачивается и направляется системой контроля качества эндоплазматического ретикулума на протеасомную деградацию, так что очень малая часть белка достигает поверхности клетки (дефект класса II — нарушение транспорта).
2. Малая фракция, которая всё же достигает мембраны, имеет сниженную вероятность открытия канала и сниженную стабильность на поверхности (дефекты классов III/VI — нарушение функции вентиля и стабильности).

Лумакафтор (корректор)

• Действует как шаперон сворачивания белка — связывается с F508del-CFTR в процессе биосинтеза и улучшает его конформационную стабильность, позволяя избегать контроля качества ЭР и транспортироваться к апикальной мембране.
• In vitro увеличивает количество, стабильность и функцию F508del-CFTR на поверхности клеток в культурах первичных бронхиальных эпителиоцитов человека.

Ивакафтор (потенциатор)

• Связывается с каналом CFTR непосредственно в мембране и повышает вероятность его открытия зависимым от фосфорилирования, но не от АТФ способом.
• Восстановленный транспорт хлорида и бикарбоната пропорционален произведению (число каналов на поверхности) × (вероятность открытия) — именно поэтому корректор и потенциатор фармакологически дополняют друг друга у гомозигот по F508del.

Фармакодинамический эффект

• В исследованиях среднее снижение хлорида в поту примерно на 20–32 ммоль/л от исходного к 24-й неделе во всех возрастных группах (повторное повышение к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения лечения).
• Среднее абсолютное улучшение ppFEV1 над плацебо на 2,6–3,0 процентных пункта к 24-й неделе у взрослых; клиническая польза умеренна и не строго коррелирует с изменением хлорида в поту.
• Снижение частоты лёгочных обострений, госпитализаций и использования внутривенных антибиотиков; умеренное увеличение массы тела.
• Клинически значимого удлинения QTc нет; в начале терапии наблюдается небольшое снижение ЧСС (до ~ 8 уд/мин).

Фармакокинетика

Лумакафтор

• Всасывание: выраженный эффект первого прохождения; пища, содержащая жиры, примерно удваивает экспозицию — приём с жиросодержащей едой обязателен.
• Tmax 4 часа после еды.
• Объём распределения: ~ 86 л (кажущийся).
• Связывание с белками: 99 %, преимущественно с альбумином.
• Метаболизм: минимальный — преимущественно выводится в неизменённом виде с калом.
• Период полувыведения: ~ 26 часов.
• Элиминация: ~ 51 % с калом в неизменённом виде; ~ 8,6 % с мочой (преимущественно в виде метаболитов; < 0,2 % в неизменённом виде).
• Кажущийся клиренс: ~ 2,4 л/ч.
• Сильный индуктор CYP3A: основной источник лекарственных взаимодействий в составе комбинации.

Ивакафтор (в данной комбинации)

• См. отдельную страницу препарата Ивакафтор для фармакокинетики при монотерапии. В комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора снижена (~ на 80 % AUC) из-за индукции CYP3A лумакафтором; дозировки гранул и таблеток в Orkambi подобраны с учётом этой компенсации. Tmax ~ 4 ч после еды; период полувыведения ~ 9 ч.

• Муковисцидоз у пациентов в возрасте 1 года и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR. Если генотип неизвестен, наличие F508del на обоих аллелях необходимо подтвердить FDA-одобренным тестом на мутации CF.

Лумакафтор/ивакафтор не эффективен у пациентов, гетерозиготных по F508del со вторым неотвечающим аллелем; такие пациенты — кандидаты для комбинаций тезакафтор/ивакафтор или элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор.

• Гиперчувствительность к лумакафтору, ивакафтору или к любому из вспомогательных веществ.

Очень частые (≥ 1/10): одышка, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, боль в ротоглотке, сыпь, повышение креатинфосфокиназы (КФК) в крови.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): ринит, синусит, грипп, дискомфорт в ЖКТ, рвота, метеоризм, повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ), нарушения менструального цикла (особенно у женщин на гормональной контрацепции), бактерии в мокроте.

Нечастые: реакции гиперчувствительности, печёночная энцефалопатия при поздней стадии печёночного поражения при муковисцидозе.

Особый сигнал — респираторные симптомы при начале терапии: у 5–10 % пациентов наблюдается ухудшение одышки или чувство сдавления в груди в первые 1–3 недели; обычно самопроизвольно проходит, иногда требует короткого перерыва и более медленной повторной инициации.

Артериальное давление: наблюдается небольшое среднее повышение; контролировать у пациентов с предшествующей гипертензией.

Катаракты: у детей, получавших ивакафтор-содержащие продукты, отмечались некогенитальные помутнения хрусталика; рекомендуется офтальмологический контроль.

Лумакафтор — сильный индуктор CYP3A и ингибитор CYP2C8 и CYP2C9, с умеренным влиянием на P-гликопротеин. Ивакафтор — чувствительный субстрат CYP3A. Этот профиль создаёт множество клинически значимых взаимодействий, и назначение следует пересматривать с учётом всей сопутствующей терапии.

• Гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, трансдермальные, имплантируемые): эффективность заметно снижается из-за индукции CYP3A — рекомендуется негормональная контрацепция (например, медная ВМС, барьерные методы).
• Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, ритонавир): коррекция дозы комбинации не требуется (лумакафтор индуцирует CYP3A, частично компенсируя). Для монотерапии ивакафтором применяются ограничения.
• Сильные индукторы CYP3A (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): противопоказаны — существенно снижают экспозицию ивакафтора.
• Чувствительные субстраты CYP3A (мидазолам, алфентанил, фентанил, циклоспорин, такролимус, сиролимус, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, статины, метаболизируемые CYP3A): экспозиция снижена — контролировать и рассмотреть коррекцию дозы субстрата.
• Варфарин и другие препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые CYP: тщательно контролировать МНО (варфарин) или другие соответствующие параметры.
• Итраконазол и другие противогрибковые препараты для ABPA при муковисцидозе: эффективность может быть снижена.
• Ингаляционные и системные ГКС: экспозиция может быть снижена.
• Грейпфрутовый сок и севильские апельсины: избегать — взаимодействия с CYP3A.
• Пища: принимать с жиросодержащей пищей обязательно.

Принимать внутрь каждые 12 часов с жиросодержащей пищей (яйца, сливочное масло, арахисовая паста, сыр, цельножирные молочные продукты, мясо). Гранулы для пероральной суспензии тщательно перемешать с 5 мл мягкой пищи или жидкости комнатной температуры или ниже и употребить в течение 1 часа.

Взрослые и подростки ≥ 12 лет

• Две таблетки лумакафтор 200 мг / ивакафтор 125 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза: лумакафтор 800 мг + ивакафтор 500 мг).

Дети 6–11 лет

• Две таблетки лумакафтор 100 мг / ивакафтор 125 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза: лумакафтор 400 мг + ивакафтор 500 мг).

Дети 2–5 лет (гранулы по весовым категориям)

• < 14 кг: гранулы лумакафтор 100 мг / ивакафтор 125 мг, одно саше 2 раза в сутки.
• ≥ 14 кг: гранулы лумакафтор 150 мг / ивакафтор 188 мг, одно саше 2 раза в сутки.

Дети от 1 до < 2 лет (гранулы по весовым категориям)

• 7 до < 9 кг: гранулы лумакафтор 75 мг / ивакафтор 94 мг, одно саше 2 раза в сутки.
• 9 до < 14 кг: гранулы лумакафтор 100 мг / ивакафтор 125 мг, одно саше 2 раза в сутки.
• ≥ 14 кг: гранулы лумакафтор 150 мг / ивакафтор 188 мг, одно саше 2 раза в сутки.

Почечная недостаточность

• Лёгкая и умеренная: коррекция дозы не требуется.
• Тяжёлая (КК < 30 мл/мин) и терминальная стадия: применять с осторожностью; фармакокинетических данных мало.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Child-Pugh A): коррекция дозы не требуется.
• Умеренная (Child-Pugh B): снизить до двух таблеток утром и одной таблетки вечером (или пропорциональное снижение гранул); это эквивалентно ~ 75 % стандартной суточной дозы.
• Тяжёлая (Child-Pugh C): применять с осторожностью и при дальнейшем снижении дозы (1 таблетка 2 раза в сутки или педиатрический эквивалент) — соотношение польза/риск необходимо тщательно оценивать.

Сопутствующий приём сильных ингибиторов CYP3A

При начале терапии у пациента, уже получающего сильный ингибитор CYP3A (азольный противогрибковый препарат, отдельные противовирусные), начать с одной таблетки в сутки в течение первой недели, чтобы дать развиться индукции CYP3A, затем перейти на стандартную дозу.

Пропущенная доза

Если пропущенная доза и прошло менее 6 часов, принять как только вспомнил и продолжить обычный график. Если прошло более 6 часов, пропустить и продолжить обычный график. Не удваивать.

Контроль гепатотоксичности

Повышение трансаминаз встречается часто; описаны случаи тяжёлого поражения печени, в том числе у пациентов с предшествующей поздней стадией печёночного поражения при муковисцидозе. Измерять АЛТ, АСТ и билирубин до начала терапии, каждые 3 месяца в первый год лечения, далее ежегодно. При повышении > 5 × ВПН или > 3 × ВПН с повышением билирубина — прервать терапию и переоценить.

Респираторный эффект в начале терапии

Информировать пациентов (и ухаживающих лиц) о возможности преходящего ухудшения респираторных симптомов в первые 1–3 недели. Рассмотреть начало терапии в период клинической стабильности, с предварительным применением бронходилататоров и тщательным наблюдением. Тяжёлое или сохраняющееся ухудшение требует перерыва.

Артериальное давление

Контролировать исходно и периодически; начало терапии может сопровождаться небольшим средним повышением.

Катаракты (у детей)

У детей, получающих ивакафтор-содержащие продукты, рекомендуются исходное и последующие офтальмологические обследования.

Контрацепция

Гормональная контрацепция ненадёжна из-за индукции CYP3A; консультировать пациенток по негормональным альтернативам.

Тестирование мутаций

Подтверждение гомозиготности по F508del обязательно до начала терапии. Гетерозиготным по F508del пациентам со вторым неотвечающим аллелем препарат не принесёт пользы; их следует рассматривать как кандидатов на комбинации тезакафтор/ивакафтор или элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных у человека мало; данные на животных не показывают повреждения плода, однако применять только при явной необходимости. Необходима консультация акушера-специалиста по муковисцидозу.
• Грудное вскармливание: лумакафтор и ивакафтор выделяются в молоко у животных; необходимо оценить соотношение польза/риск для младенца.

Сравнение с более новой тройной комбинацией

Большинство гомозигот по F508del, подходящих для обоих видов лечения, сейчас получают элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (Kaftrio/Trikafta) вместо Orkambi, учитывая его существенно большую эффективность. Orkambi остаётся актуальным там, где тройная комбинация недоступна, не переносится или противопоказана.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о головокружении при приёме ивакафтор-содержащих препаратов; пациенты с этими симптомами не должны управлять транспортом или механизмами.

Координация помощи при муковисцидозе

Начинать и контролировать в аккредитованных центрах муковисцидоза совместно с дренажом дыхательных путей, нутритивной поддержкой, заместительной ферментной терапией и микробиологическим надзором.

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

3 года для таблеток 100 мг/125 мг и 4 года для таблеток 200 мг/125 мг. После смешивания гранул с мягкой пищей или жидкостью — ввести в течение 1 часа.

Отпускается по рецепту (Rx). Распространение контролируется — обычно через специализированные аптечные каналы, связанные с аккредитованными центрами муковисцидоза, с учётом стоимости, необходимости подтверждения мутации и требований фармаконадзора.