Формотерол

Формотерол — селективный агонист β2-адренорецепторов, расслабляющий гладкие мышцы бронхов и расширяющий дыхательные пути. Высокая липофильность обеспечивает распределение в клеточной мембране и формирование мембранного депо, что поддерживает 12-часовую продолжительность действия, в то время как гидрофильная боковая цепь обеспечивает быстрое связывание с рецептором и начало эффекта за 2–3 минуты — сочетание, которое лежит в основе его роли в современной стратегии поддерживающей и купирующей терапии при астме.

Механизм действия

• Агонизм β2-рецепторов: формотерол связывает β2-адренорецепторы гладких мышц дыхательных путей, активируя Gs-белки и аденилатциклазу, которая превращает АТФ в циклический АМФ. Повышенный внутриклеточный цАМФ активирует протеинкиназу А, вызывая расслабление гладких мышц бронхов и бронходилатацию.
• Селективность: примерно в 200 раз большая активность в отношении β2- по сравнению с β1-рецепторами, что минимизирует (но не исключает) сердечную стимуляцию. Остаточный β1-агонизм объясняет дозозависимую тахикардию и тремор при высоких дозах.
• Дополнительные эффекты: ингибирование высвобождения медиаторов тучных клеток (гистамина, лейкотриенов, простагландинов), снижение гиперреактивности гладких мышц дыхательных путей, модуляция секреции бронхиальной слизи и небольшое влияние на мукоцилиарный клиренс.
• Начало и длительность: начало бронходилатации ~ 2–3 минуты (сопоставимо с сальбутамолом); длительность ~ 12 часов.
• Почему при астме обязательна комбинация с ИГКС: монотерапия ДДБА при астме связана с повышенным риском тяжёлых обострений и смерти от астмы; совместное применение с ингаляционным кортикостероидом устраняет этот риск и воздействует на лежащее в основе эозинофильное воспаление дыхательных путей.

Фармакокинетика

• Всасывание: лёгочная биодоступность ингалируемой дозы ~ 43 %; общая системная биодоступность (включая проглоченную фракцию) ~ 60 %; быстрое всасывание, Tmax 0,5–2 часа.
• Связывание с белками: 31–38 % (относительно низкое для ингаляционных бронходилататоров); с альбумином.
• Метаболизм: преимущественно прямое глюкуронидирование (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) и O-деметилирование с последующим глюкуронидированием (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). Метаболиты неактивны.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения при ингаляционном применении 7–10 часов; период полувыведения из плазмы после ингаляции 1,7–2,3 часа.
• Выведение: зависит от дозы и пути — примерно 60 % с мочой и 25–35 % с калом после системного введения; при астме после ингаляции ~ 10 % в виде неизменённого вещества с мочой, ~ 15–18 % в виде прямых глюкуронидов.
• Клиренс: почечный клиренс ~ 157 мл/мин после ингаляции.

• Бронхиальная астма: поддерживающее лечение у пациентов ≥ 6 лет (зависит от формы), исключительно в фиксированной комбинации с ингаляционным кортикостероидом (будесонид, беклометазон, мометазон, флутиказон). Стратегия GINA поддерживает применение содержащих формотерол комбинаций ИГКС-ДДБА как в регулярной поддерживающей, так и в купирующей по потребности терапии (MART/SMART).
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ): поддерживающая бронходилатация в монотерапии, в виде фиксированной комбинации ДДБА + ДДАХ (с аклидинием или гликопиронием), как ИГКС + ДДБА или как тройная комбинация ИГКС + ДДБА + ДДАХ.
• Профилактика бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, у пациентов ≥ 12 лет — кратковременно, при продолжении базовой терапии ИГКС при астме.

• Гиперчувствительность к формотеролу или к любому из вспомогательных веществ (включая молочный белок в лактозосодержащих ДПИ у пациентов с тяжёлой аллергией на молочный белок).
• Астма без сопутствующего ингаляционного кортикостероида — монотерапия ДДБА при астме противопоказана в связи с повышенным риском смертности.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): тремор (мелкий, постуральный), сердцебиение, тахикардия, головная боль, мышечные судороги, раздражение горла, сухость во рту, кашель.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): нервозность, возбуждение, бессонница, головокружение, тошнота, орофарингеальный кандидоз (при комбинациях с ИГКС), гипокалиемия (при высоких дозах), гипергликемия, нарушения вкуса.

Редкие (< 1/1 000): сердечные аритмии (мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия), стенокардия, колебания артериального давления, парадоксальный бронхоспазм, периферические отёки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и ангионевротический отёк.

Очень редкие (< 1/10 000): удлинение QTc, обострение предшествующих аритмий.

• Другие β-адреномиметики (сальбутамол, сальметерол, тербуталин): аддитивное сердечно-сосудистое и метаболическое действие; применять только по клиническим показаниям.
• β-блокаторы, включая офтальмологический тимолол: могут антагонизировать бронходилатирующий эффект — по возможности избегать; при необходимости предпочтительны кардиоселективные β1-блокаторы.
• Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и другие препараты, удлиняющие QT: повышенный риск сердечно-сосудистых эффектов и аритмий.
• Диуретики (петлевые и тиазидные), ксантины (теофиллин), кортикостероиды: аддитивная гипокалиемия.
• Галогенированные анестетики: повышенный риск аритмий во время общей анестезии — по возможности отменить формотерол перед плановой операцией.
• Сахароснижающие препараты: высокие дозы β2-агонистов повышают уровень глюкозы; контролировать и корректировать сахароснижающую терапию.

Формотерол применяется исключительно ингаляционно. Пациентов следует обучить правильной технике использования конкретного назначенного ингалятора; техника существенно различается между ДПИ (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) и ДАИ.

Бронхиальная астма (фиксированная комбинация с ИГКС)

• Взрослые и подростки ≥ 12 лет (например, будесонид/формотерол 200/6 мкг или 160/4,5 мкг): 1–2 ингаляции 2 раза в сутки в качестве поддержания; дополнительные ингаляции по потребности для купирования симптомов в рамках стратегии MART, в пределах указанного производителем суточного максимума.
• Дети 6–11 лет: комбинации меньшей дозировки (например, будесонид/формотерол 100/6 мкг или 80/4,5 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в сутки.

ХОБЛ

• Монотерапия или в комбинации: 12 мкг 2 раза в сутки (моно-ДПИ) или в дозировках, фиксированных в комбинации, 2 раза в сутки.

Бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой (≥ 12 лет)

• 12 мкг ингаляционно не менее чем за 15 минут до нагрузки, эпизодически; не для ежедневной профилактики.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность

При тяжёлой печёночной недостаточности — с осторожностью в связи со снижением клиренса.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил, если близко не следует следующая запланированная доза. Не удваивать. В режимах MART плановые дозы принимаются по графику, а купирующие — по симптомам.

Безопасность ДДБА при астме

Пациенты с астмой должны применять формотерол только в комбинации с ингаляционным кортикостероидом. Ухудшение контроля астмы, увеличение потребности в купирующих средствах или снижение пиковой скорости выдоха требуют усиления ИГКС, а не просто дополнительных доз формотерола.

Техника ингаляции

Демонстрировать, наблюдать и проверять технику ингаляции при каждой возможности. Недостаточный инспираторный поток существенно снижает лёгочную депозицию ДПИ; плохая координация ухудшает доставку из ДАИ — в этом случае полезен спейсер (для пМДИ ИГКС-ДДБА).

Парадоксальный бронхоспазм

При немедленном усилении свистящего дыхания или одышки сразу после ингаляции — прекратить применение и использовать короткодействующий бронходилататор; перевести на другой препарат.

Гипокалиемия и гипергликемия

Высокие дозы, особенно в сочетании с ксантинами, диуретиками или ГКС, могут вызывать значимую гипокалиемию и гипергликемию. Контролировать при тяжёлых обострениях астмы.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой сердечно-сосудистой патологией, в частности с коронарной недостаточностью, тахиаритмией, тяжёлой сердечной недостаточностью или удлинением QT.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данные при ингаляционном применении не указывают на значимый тератогенный риск; неконтролируемая астма опаснее лечения. Применять при явных показаниях.
• Грудное вскармливание: с грудным молоком выделяются небольшие количества; ингаляционное применение совместимо.

Влияние на способность управлять транспортом

В терапевтических дозах влияние отсутствует или незначительно. Пациентам с головокружением рекомендуется воздержаться.

Хранить при температуре ниже 25–30 °C в зависимости от формы выпуска. Беречь от влаги (ДПИ особенно гигроскопичны); сразу закрывать колпачок. Не хранить ДАИ-баллончики вблизи прямых источников тепла или солнечных лучей.

Обычно 2–3 года с момента производства для нераспечатанных устройств. Сроки после вскрытия различаются — ДПИ-картриджи, как правило, 3 месяца после первого вскрытия; ДАИ-баллончики 3–6 месяцев. Ампулы для небулайзера следует использовать сразу после вскрытия.

Отпускается по рецепту (Rx).