Ивакафтор

Ивакафтор — потенциатор хлорного канала CFTR — он не устраняет отсутствие CFTR на поверхности клетки, но для белков CFTR, присутствующих в мембране, но имеющих нарушение функции вентиля, ивакафтор увеличивает вероятность открытия канала и проведения хлорида и бикарбоната. В результате восстанавливается транспорт анионов в эпителии дыхательных путей, кишечника, поджелудочной железы и потовых протоков с измеримым улучшением функции лёгких, прибавкой массы тела, снижением концентрации хлорида в поту и частоты лёгочных обострений.

Механизм действия

• Биология CFTR: CFTR — эпителиальный канал для хлорида и бикарбоната, необходимый для нормальной гидратации слизи, поддержания жидкости на поверхности дыхательных путей и экзокринной секреции. Муковисцидоз обусловлен мутациями гена CFTR, нарушающими производство белка (класс I), сворачивание/транспортировку (класс II — чаще всего F508del, выявляемая ~ 70 % CF-хромосом в мире), функцию вентиля (класс III — G551D и связанные), проводимость (класс IV) или сплайсинг/стабильность (классы V–VII).
• Целевая популяция для ивакафтора: монотерапия ивакафтором полезна пациентам, у которых CFTR достигает поверхности клетки, но плохо открывается — прежде всего при гейтинговой мутации класса III G551D (первоначально) и расширенном перечне из более чем 30 ивакафтор-чувствительных мутаций, одобренных FDA в 2017 году, включая варианты с остаточной функцией и нарушением проводимости (например, E56K, R117H, R347H, A455E, S549N/R, G551S, S1251N, G1244E, D1152H, S977F, S1255P, D1270N, G1349D).
• Механизм потенциации: ивакафтор связывается непосредственно с CFTR и повышает вероятность открытия канала зависимым от фосфорилирования, но не от АТФ способом. При одной мутации F508del эффект минимален, поскольку слишком мало каналов достигает мембраны — поэтому необходимы корректоры (лумакафтор, тезакафтор, элексакафтор), улучшающие транспортировку, в сочетании с ивакафтором, потенцирующим спасённые каналы.
• Логика комбинаций:
  • Orkambi (лумакафтор + ивакафтор): один корректор класса II + потенциатор — умеренная клиническая польза у гомозигот по F508del.
  • Symkevi/Symdeko (тезакафтор + ивакафтор): лучшая переносимость корректора по сравнению с лумакафтором.
  • Kaftrio/Trikafta (элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор): два структурно разных корректора плюс ивакафтор — трансформирующая эффективность у пациентов с как минимум одним аллелем F508del.

Фармакокинетика

• Всасывание: хорошо всасывается перорально; Tmax ~ 4 часа. Совместный приём с жиросодержащей пищей увеличивает экспозицию в 2,5–4 раза и обязателен для адекватной биодоступности.
• Объём распределения: ~ 353 л (кажущийся), отражает обширное тканевое распределение.
• Связывание с белками: примерно 99 % — преимущественно с α1-кислым гликопротеином и альбумином.
• Метаболизм: интенсивный печёночный метаболизм через CYP3A (CYP3A4 > CYP3A5). Основной метаболит M1 (гидроксиметил-ивакафтор) сохраняет ~ 1/6 активности исходного вещества; минорный метаболит M6 (карбоксилат ивакафтора) практически неактивен.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения ~ 12 часов (12–14 часов по некоторым источникам).
• Выведение: преимущественно с калом (~ 88 % дозы, преимущественно в виде метаболитов M1 и M6); почечное выведение неизменённого вещества незначительно.
• Клиренс: кажущийся пероральный клиренс ~ 17,3 л/ч у здоровых взрослых.

• Муковисцидоз в монотерапии (Kalydeco) у пациентов ≥ 1 месяца с как минимум одной CFTR-мутацией, чувствительной к потенциации ивакафтором по клиническим и/или in vitro данным.
• Муковисцидоз в составе фиксированных комбинаций:
  • Orkambi (лумакафтор/ивакафтор) — у пациентов ≥ 1 года, гомозигот по F508del.
  • Symkevi/Symdeko (тезакафтор/ивакафтор) — у пациентов ≥ 6 лет с как минимум одной чувствительной к тезакафтору/ивакафтору мутацией.
  • Kaftrio/Trikafta (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор) — у пациентов ≥ 2 лет с как минимум одним аллелем F508del или другой чувствительной мутацией согласно действующей инструкции.

• Гиперчувствительность к ивакафтору или к любому из вспомогательных веществ.
• Специфические противопоказания комбинаций относятся к корректорам-партнёрам (например, Kaftrio при тяжёлой печёночной недостаточности) — см. инструкцию к конкретному комбинированному препарату.

Очень частые (≥ 1/10): головная боль, боль в ротоглотке, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в животе, диарея, сыпь.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): головокружение, дискомфорт в ушах, шум в ушах, заложенность ушей, заложенность пазух, гиперемия ротоглотки, назофарингит, тошнота, повышение трансаминаз (АЛТ/АСТ), бактерии в мокроте.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): помутнения хрусталика/катаракты у детей (причинная связь не установлена, но наблюдалась в клинических исследованиях).

Редкие: реакции гиперчувствительности.

Класс-эффекты партнёров-корректоров: сыпь (особенно у женщин на гормональной контрацепции при сочетании с элексакафтором/тезакафтором/ивакафтором), нежелательные дыхательные явления в начале терапии (с лумакафтором), повышение билирубина (Kaftrio/Trikafta).

Ивакафтор — чувствительный субстрат CYP3A; ведение сопутствующей терапии критически важно.

• Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир/кобицистат-усиленные противовирусные): существенно увеличивают экспозицию ивакафтора — снизить дозу до 150 мг 2 раза в неделю (моно) или следовать указаниям по конкретной комбинации.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (флуконазол, эритромицин): снизить дозу до 150 мг 1 раз в сутки (моно) или согласно комбинированной схеме.
• Сильные индукторы CYP3A (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): существенно снижают экспозицию ивакафтора — совместное применение не рекомендуется.
• Грейпфрутовый сок и севильский апельсин: избегать — ингибируют кишечный CYP3A.
• Чувствительные субстраты CYP3A и субстраты P-gp (мидазолам, алфентанил, фентанил, циклоспорин, такролимус, сиролимус, дигоксин): ивакафтор — слабый ингибитор CYP3A и P-gp — контролировать токсичность субстратов и рассмотреть коррекцию доз.
• Гормональные контрацептивы: с комбинациями элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор повышен риск сыпи; для монотерапии ивакафтором клинически значимых взаимодействий не описано.
• Пища: необходимо принимать с жиросодержащей пищей — обязательное условие адекватного всасывания.

Ивакафтор принимают внутрь каждые 12 часов с жиросодержащей пищей (например, яйца, сливочное масло, арахисовая паста, сыр, цельножирные молочные продукты, мясо). Гранулы для пероральной суспензии необходимо тщательно перемешать с 5 мл мягкой пищи или жидкости комнатной температуры или ниже и употребить в течение 1 часа.

Монотерапия (Kalydeco) — по возрасту и массе тела

• ≥ 6 лет и ≥ 25 кг: 150 мг внутрь каждые 12 часов.
• От 6 месяцев до < 6 лет (и весовые категории менее 25 кг): дозирование гранул по массе тела согласно рекомендациям специалиста — обычно 25 мг, 50 мг или 75 мг в саше каждые 12 часов.
• От 1 до < 6 месяцев: дозирование гранул по массе тела согласно рекомендациям специалиста.

В составе комбинированной терапии

Схемы дозирования определяются конкретным комбинированным препаратом (Orkambi, Symkevi/Symdeko, Kaftrio/Trikafta). См. действующую инструкцию и протоколы CF-центров; дозы могут отличаться от монотерапии.

Почечная недостаточность

• Лёгкая и умеренная: коррекция дозы не требуется.
• Тяжёлая / терминальная стадия: применять с осторожностью; фармакокинетических данных мало.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Child-Pugh A): коррекция дозы не требуется.
• Умеренная (Child-Pugh B): снизить до 150 мг 1 раз в сутки (моно); для комбинаций — специфические указания.
• Тяжёлая (Child-Pugh C): монотерапия не рекомендуется; комбинации, как правило, противопоказаны.

Совместное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A

См. раздел «Лекарственные взаимодействия» для коррекции дозы.

Пропущенная доза

Если пропущенная доза и прошло менее 6 часов, принять как только вспомнил и продолжить обычный график. Если прошло более 6 часов, пропустить и продолжить обычный график. Не удваивать.

Контроль гепатотоксичности

Повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) встречается часто и иногда выражено. Измерять АЛТ и АСТ до начала терапии, каждые 3 месяца в первый год лечения и далее ежегодно. При повышении > 5 × ВПН или > 3 × ВПН с повышением билирубина — прервать терапию и переоценить.

Офтальмологический контроль (у детей)

У детей, получающих ивакафтор, наблюдались некогенитальные помутнения хрусталика; причинная связь не установлена, однако у детей рекомендуются исходное и последующие офтальмологические обследования.

Тестирование мутаций

Для подтверждения возможности назначения требуется FDA-одобренная панель CFTR-мутаций или секвенирование — ивакафтор неэффективен и не показан пациентам без чувствительной мутации.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данные на животных не указывают на повреждение плода; данных у человека мало. Применять только при явной необходимости; обращаться к специалистам по ведению беременности при муковисцидозе.
• Грудное вскармливание: у животных ивакафтор выделяется с молоком; данных у человека мало — прекратить кормление или приём препарата с учётом соотношения польза/риск.

Дети

Одобрен с 1 месяца в монотерапии; у конкретных комбинаций минимальный возраст выше. У младших детей дозирование по массе тела.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о головокружении; пациенты с подобными симптомами не должны управлять транспортом или механизмами.

Координация помощи при муковисцидозе

Ивакафтор и его комбинации следует начинать и контролировать в аккредитованных центрах муковисцидоза, поддерживая дренаж дыхательных путей, нутритивную поддержку, заместительную ферментную терапию и микробиологический надзор.

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

4 года для нераспечатанных флаконов с таблетками или блистеров и саше с гранулами. После смешивания гранул с мягкой пищей или жидкостью — ввести в течение 1 часа.

Отпускается по рецепту (Rx). Распространение контролируется — как правило, осуществляется через специализированные аптечные каналы, связанные с аккредитованными центрами муковисцидоза, с учётом стоимости, необходимости подтверждения мутации и требований фармаконадзора.