Sémaglutide

Le sémaglutide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) produit par biotechnologie ADN recombinant, avec environ 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Des modifications structurales le rendent moins sensible à la dégradation enzymatique par la DPP-4 et permettent une liaison de haute affinité à l’albumine plasmatique (> 99 %), conférant une demi-vie d’environ une semaine et autorisant une administration sous-cutanée hebdomadaire ou orale quotidienne.

Mécanisme d’action

Le sémaglutide se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1 sur les cellules des îlots pancréatiques et d’autres tissus, augmentant l’AMPc intracellulaire. Effets :

• Sécrétion d’insuline glucose-dépendante par les cellules bêta pancréatiques.
• Suppression du glucagon de manière glucose-dépendante (réponse contre-régulatrice à l’hypoglycémie préservée).
• Retard de la vidange gastrique, notamment en phase postprandiale précoce.
• Régulation centrale de l’appétit : réduit la faim, les envies et l’apport calorique via une action sur les centres hypothalamiques.
• Effets cardiovasculaires et métaboliques : baisse de la pression artérielle systolique, des triglycérides à jeun et du cholestérol VLDL, réduction de la progression athéroscléreuse et de l’inflammation vasculaire.

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité : ~ 89 % après injection sous-cutanée.
• Tmax : 1 à 3 jours en SC ; état d’équilibre atteint après 4 à 5 semaines.
• Volume de distribution : 8 à 9,4 L.
• Liaison aux protéines : > 99 % à l’albumine — base de la demi-vie prolongée.
• Métabolisme : clivage de la chaîne peptidique suivi de β-oxydation de la chaîne d’acide gras ; métabolisme par la DPP-4 et la néprilysine. Six métabolites identifiés dans le plasma ; ~ 83 % de la dose reste sous forme inchangée.
• Demi-vie : ~ 168 heures (~ 7 jours).
• Clairance : ~ 0,05 L/h.
• Excrétion : 53 % dans l’urine, 18,6 % dans les fèces, ~ 3,2 % expiré.
• Insuffisance hépatique : pas d’effet significatif sur la clairance ; pas d’ajustement nécessaire en cas d’atteinte légère à modérée.

Dans les essais cliniques chez les patients atteints de diabète de type 2, le sémaglutide a démontré des réductions soutenues et statistiquement supérieures de l’HbA1c et du poids par rapport au placebo et aux comparateurs actifs (sitagliptine, insuline glargine, exénatide ER, dulaglutide). Chez les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, le sémaglutide a réduit le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (mort CV, IDM non fatal, AVC non fatal).

Dans les essais sur la perte de poids chronique, le sémaglutide a entraîné des pertes de poids moyennes d’environ 15 % du poids initial sur 68 semaines, avec une proportion substantielle de patients atteignant ≥ 10 % de perte. Améliorations du tour de taille, de la pression artérielle, des paramètres lipidiques et glycémiques.

Diabète de type 2

Chez l’adulte diabétique de type 2, en complément du régime et de l’activité physique, pour améliorer le contrôle glycémique :

• Monothérapie lorsque la metformine n’est pas tolérée ou est contre-indiquée.
• Association avec d’autres antidiabétiques (metformine, sulfamides, thiazolidinediones, inhibiteurs SGLT-2, insuline) chez les patients insuffisamment contrôlés.

Chez les patients diabétiques avec maladie cardiovasculaire établie, le sémaglutide est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs en complément du traitement standard.

Perte de poids chronique

En complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue :

• Adultes en obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids.
• Patients pédiatriques ≥ 12 ans avec IMC initial au 95ᵉ percentile ou plus selon l’âge et le sexe.

Réduction du risque cardiovasculaire (Wegovy)

Pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez l’adulte avec maladie cardiovasculaire établie et obésité ou surpoids.

Maladie rénale chronique du diabète de type 2 (Ozempic, janvier 2025)

Pour réduire le risque de déclin durable du DFGe, de maladie rénale terminale et de mort cardiovasculaire chez l’adulte diabétique de type 2 atteint de maladie rénale chronique.

Stéatohépatite métabolique (Wegovy, août 2025)

Approbation accélérée FDA pour le traitement de la stéatohépatite métabolique (MASH) chez l’adulte avec fibrose hépatique modérée à avancée.

• Hypersensibilité au sémaglutide ou à un excipient.
• Antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT).
• Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Diabète de type 1.
• Acidocétose diabétique.
• Grossesse et allaitement.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min).
• Insuffisance cardiaque chronique NYHA IV.

• Insuffisance rénale.
• Antécédents de pancréatite.
• Rétinopathie diabétique (en particulier sous insulinothérapie concomitante).
• Maladie digestive sévère.

Très fréquents (> 10 %) : nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, constipation.

Fréquents (1–10 %) : diminution de l’appétit, dyspepsie, gastrite, RGO, éructations, flatulences, céphalées, vertiges, fatigue, réactions au site d’injection, lithiase biliaire, augmentation de la fréquence cardiaque, hypoglycémie (avec insuline ou sulfamides), augmentation de la lipase et de l’amylase.

Peu fréquents : dysgueusie, complications de rétinopathie diabétique.

Rares : réactions anaphylactiques, pancréatite aiguë, réactions d’hypersensibilité sévères.

La plupart des effets digestifs sont légers à modérés et diminuent avec le temps et la titration progressive.

• Médicaments oraux : le retard de la vidange gastrique peut affecter l’absorption des médicaments oraux nécessitant une absorption GI rapide.
• Insuline et sécrétagogues : risque accru d’hypoglycémie ; envisager une réduction de dose.
• Warfarine : surveiller l’INR à l’instauration et à l’arrêt.

Ne pas mélanger le sémaglutide à d’autres médicaments, y compris des solutions de perfusion.

Le sémaglutide est administré une fois par semaine par injection sous-cutanée (abdomen, cuisse ou bras), à tout moment, indépendamment des repas. Le site peut être alterné sans ajustement de dose. Ne pas administrer par voie IV ou IM.

La forme orale (Rybelsus) est prise une fois par jour à jeun, avec pas plus de 120 mL d’eau plate, au moins 30 minutes avant le premier aliment, boisson ou autre médicament oral de la journée.

Si une dose est oubliée et que la suivante est à plus de 48 heures, l’administrer dès que possible (dans les 5 jours suivant la dose prévue). Si plus de 5 jours, omettre et reprendre le rythme hebdomadaire habituel. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé s’il s’écoule au moins 3 jours (72 heures) entre les injections.

Diabète de type 2 — titration

1. Semaines 1–4 : 0,25 mg une fois par semaine (dose d’initiation, non thérapeutique).
2. À partir de la semaine 5 : 0,5 mg une fois par semaine.
3. Après au moins 4 semaines à 0,5 mg, possibilité d’augmenter à 1 mg une fois par semaine pour un meilleur contrôle.
4. Après au moins 4 semaines à 1 mg, possibilité d’augmenter à 2 mg une fois par semaine si nécessaire.

Perte de poids chronique — titration

1. Semaines 1–4 : 0,25 mg une fois par semaine.
2. Semaines 5–8 : 0,5 mg une fois par semaine.
3. Semaines 9–12 : 1 mg une fois par semaine.
4. Semaines 13–16 : 1,7 mg une fois par semaine.
5. À partir de la semaine 17 : 2,4 mg une fois par semaine (entretien).

Si une dose n’est pas tolérée pendant la titration, la titration peut être retardée de 4 semaines. Si la dose d’entretien n’est pas tolérée, possibilité de revenir à l’étape précédente.

Populations particulières

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : pas d’ajustement lié à l’âge. Expérience limitée chez les patients ≥ 75 ans.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’atteinte légère/modérée ; contre-indiqué en cas d’atteinte sévère.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement requis ; contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale terminale.
• Pédiatrie : non recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Dans les essais cliniques, des surdosages uniques jusqu’à 4 mg et hebdomadaires jusqu’à 4 mg ont été rapportés, avec les nausées comme effet le plus fréquent ; tous les patients ont récupéré sans complications. Pas d’antidote spécifique. Du fait de la longue demi-vie d’élimination (environ une semaine), une observation prolongée et un traitement symptomatique peuvent être nécessaires.

Risque de pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés avec les agonistes du GLP-1. Informer les patients des symptômes caractéristiques (douleur abdominale sévère persistante, irradiant dans le dos, nausées, vomissements). Arrêter en cas de suspicion.

Tumeurs des cellules C thyroïdiennes

Dans les études animales, les agonistes du GLP-1 ont été associés à des tumeurs des cellules C thyroïdiennes. Informer les patients des symptômes (masse cervicale, dysphagie, dyspnée, dysphonie persistante). Utilisation contre-indiquée chez les patients avec antécédent personnel ou familial de CMT ou NEM 2.

Rétinopathie diabétique

Prudence chez les patients atteints de rétinopathie diabétique sous insulinothérapie ; une amélioration glycémique rapide peut être associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie.

Maladie vésiculaire

Une perte de poids substantielle peut augmenter le risque de lithiase biliaire. Informer les patients des symptômes.

Hypoglycémie

Le sémaglutide seul ne provoque pas d’hypoglycémie, mais le risque augmente en association à l’insuline ou aux sulfamides. Une adaptation des doses concomitantes peut être nécessaire.

Produits préparés magistralement et formes salines — alerte de sécurité FDA

En mai 2023, la FDA a émis un avertissement concernant les préparations magistrales de sémaglutide après des signalements d’effets indésirables. L’utilisation de formes salines (sémaglutide sodique et sémaglutide acétate) n’a pas été démontrée sûre ou efficace. Seuls les produits finis autorisés par la FDA et issus de fabricants autorisés doivent être utilisés.

Effet sur la conduite

Le sémaglutide a un effet minime sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients sous insuline ou sulfamides concomitants doivent être conscients du risque d’hypoglycémie.

Avant la première utilisation : conserver entre 2 et 8 °C au réfrigérateur. Ne pas congeler. À l’abri de la lumière. Garder dans l’emballage d’origine.

Après la première utilisation : selon la formulation, peut être conservé à température ambiante (sans dépasser 30 °C) ou au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 4 à 6 semaines. Garder le capuchon en place lorsqu’inutilisé pour protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants. Jeter les stylos usagés selon la réglementation locale.

3 ans lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage.

Soumis à prescription médicale.