Sacubitril/valsartan

O sacubitril/valsartan é o primeiro inibidor da neprilisina e do recetor da angiotensina da classe (ARNI). Reúne dois mecanismos de ação num único complexo salino: potenciação da sinalização benéfica dos péptidos natriuréticos (por inibição da neprilisina) e bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona deletério (por antagonismo do recetor AT1). A associação é essencial, pois a inibição isolada da neprilisina provocaria acumulação reflexa de angiotensina II; a coadministração com valsartan neutraliza essa vasoconstrição compensatória.

Mecanismo de ação

Sacubitril (componente de inibição da neprilisina)

• O sacubitril é um pró-fármaco, rapidamente desetilado pelas esterases ao metabolito ativo LBQ657 (sacubitrilato), que inibe a neprilisina — uma endopeptidase neutra (NEP) que, em condições normais, degrada os péptidos natriuréticos.
• A inibição da neprilisina aumenta os níveis circulantes de péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) e péptido natriurético do tipo C (CNP). Estes péptidos ativam recetores acoplados à guanilato-ciclase, aumentando o cGMP intracelular e produzindo vasodilatação, natriurese e diurese, supressão da secreção de renina e aldosterona e inibição da remodelagem cardíaca patológica.
• Como a neprilisina degrada também a angiotensina I, a angiotensina II, a endotelina-1, a bradicinina e a substância P, a sua inibição aumenta alguns péptidos vasoconstritores e pró-inflamatórios — daí a necessidade de coadministrar um bloqueador do recetor AT1.

Valsartan (componente de bloqueio do recetor AT1)

• O valsartan liga-se seletivamente ao recetor da angiotensina II tipo 1 (AT1) com afinidade cerca de 20 000 vezes superior à do recetor AT2.
• O bloqueio do AT1 impede a vasoconstrição, a secreção de aldosterona, a libertação de ADH, a estimulação cardíaca e a reabsorção renal de sódio mediadas pela angiotensina II — independentemente da via de geração de angiotensina II (dependente ou independente da ECA).
• Efeito líquido: redução da pressão arterial, da aldosterona, da pós-carga, aumento da natriurese, atenuação da hipertrofia e remodelagem ventricular.

Por que não se coadministra com IECA: a associação de sacubitril a um IECA aumenta acentuadamente o risco de angioedema, dado que a ECA e a neprilisina contribuem para a degradação da bradicinina. Por isso, é obrigatório um período de washout na mudança.

Farmacocinética

Sacubitril e LBQ657

• Absorção: biodisponibilidade oral do sacubitril > 60 %; concentração plasmática máxima do sacubitril às 0,5 h e do LBQ657 às 2 h. Os alimentos não afetam clinicamente a exposição.
• Volume de distribuição: 103 L para o LBQ657.
• Ligação proteica: 94–97 % para o sacubitril e o LBQ657.
• Metabolismo: o sacubitril é rapidamente hidrolisado pelas esterases a LBQ657 — envolvimento mínimo das CYP.
• Semivida: sacubitril 1,1–3,6 h; LBQ657 9,9–11,1 h.
• Excreção: 52–68 % renal (sobretudo como LBQ657); 37–48 % fecal.

Valsartan (nesta associação em dose fixa)

• Absorção: o valsartan nesta associação é mais biodisponível do que nas formulações convencionais; por isso, as dosagens rotuladas não são intercambiáveis, em miligramas, com os comprimidos convencionais de valsartan.
• Ligação proteica: ~ 95 %, sobretudo à albumina.
• Metabolismo: mínimo; apenas ~ 20 % são recuperados como metabolitos, sobretudo via CYP2C9 (valeril-4-hidroxi-valsartan).
• Semivida: aproximadamente 6 horas.
• Excreção: predominantemente biliar/fecal (~ 83 %); ~ 13 % renal.

Transportadores: o LBQ657 e o valsartan são substratos do OATP1B1 e do OATP1B3; ocorrem interações clinicamente relevantes com inibidores potentes do OATP1B1/3.

• Insuficiência cardíaca crónica com fração de ejeção reduzida (IC-FEr, NYHA classes II–IV) em adultos: para reduzir o risco de morte cardiovascular e de internamento por insuficiência cardíaca. Utilizado em substituição de um IECA ou ARA em doentes que toleram estas classes.
• Insuficiência cardíaca pediátrica: tratamento da insuficiência cardíaca crónica sintomática com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo em doentes pediátricos ≥ 1 ano.

• Hipersensibilidade ao sacubitril, ao valsartan ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante com IECA — não pode ser administrado nas 36 horas seguintes à interrupção de um IECA, por aumento do risco de angioedema.
• Antecedentes de angioedema relacionados com terapêutica prévia com IECA ou ARA.
• Angioedema hereditário ou idiopático.
• Utilização concomitante com aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal (TFGe < 60 mL/min/1,73 m²).
• Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), cirrose biliar e colestase.
• Gravidez (em especial no segundo e terceiro trimestres — os inibidores do SRAA causam lesão e morte fetal).

Muito frequentes (≥ 1/10): hipercaliemia, hipotensão, insuficiência renal.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia, hipocaliemia, hipoglicemia, tonturas, cefaleia, síncope, vertigem, hipotensão ortostática, tosse, diarreia, náuseas, insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), fadiga, astenia.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): reações de hipersensibilidade, hiponatremia, perturbações do sono, tonturas posturais, gastrite, prurido, exantema, angioedema (assinalável pela sua base mecanística; maior incidência em doentes negros).

Raros (< 1/1000): alucinações (auditivas e visuais), paranoia, mioclonias.

• IECA: contraindicados nas 36 horas seguintes — a inibição combinada da neprilisina e da ECA aumenta acentuadamente o risco de angioedema.
• Outros ARA: não podem ser associados — o sacubitril/valsartan já contém um ARA.
• Aliscireno: contraindicado na diabetes ou na insuficiência renal.
• Diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, eplerenona, amilorida, triantereno) e suplementos de potássio: maior risco de hipercaliemia — monitorizar o potássio.
• AINE (incluindo inibidores seletivos da COX-2): maior risco de insuficiência renal, sobretudo em idosos, doentes com depleção de volume ou com insuficiência renal preexistente; podem reduzir a eficácia anti-hipertensora.
• Lítio: aumento das concentrações séricas de lítio e do risco de toxicidade; monitorizar os níveis.
• Estatinas (atorvastatina, sinvastatina) e outros substratos do OATP1B1/1B3: o LBQ657 pode inibir os transportadores OATP; podem ocorrer interações clinicamente relevantes com estatinas.
• Sildenafil e outros inibidores da PDE5: efeitos aditivos de redução da pressão arterial.
• Metformina: a exposição pode diminuir; monitorizar o controlo glicémico.
• Antidiabéticos concomitantes: pode ser necessária monitorização glicémica mais apertada.

Os comprimidos são engolidos inteiros com água, com ou sem alimentos. As doses são expressas como a dosagem combinada de sacubitril/valsartan (por exemplo, 24/26 mg = 24 mg de sacubitril mais 26 mg de valsartan).

Adultos

• Dose inicial: 49/51 mg duas vezes por dia em doentes atualmente sob IECA ou ARA em dose moderada a elevada. 24/26 mg duas vezes por dia em doentes sem exposição prévia a IECA/ARA, em doses baixas, com insuficiência renal grave, insuficiência hepática moderada ou com ≥ 75 anos.
• Titulação: duplicar a dose a cada 2–4 semanas, conforme tolerado, com alvo em 97/103 mg duas vezes por dia.

Mudança a partir de um IECA

O IECA tem de ser interrompido pelo menos 36 horas antes de iniciar o sacubitril/valsartan, para minimizar o risco de angioedema.

Utilização pediátrica (≥ 1 ano)

Posologia por faixa de peso, com granulado para suspensão ou com dosagens de comprimido adequadas; consultar os protocolos pediátricos especializados.

Insuficiência renal

• TFGe ≥ 60: sem ajuste.
• TFGe 30–59: sem ajuste inicial; utilizar a dose inicial mais baixa, quando adequado.
• TFGe < 30 (grave): iniciar com 24/26 mg duas vezes por dia; titular com precaução.
• Doença renal em fase terminal / diálise: dados limitados; utilizar com precaução.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): sem ajuste.
• Moderada (Child-Pugh B): iniciar com 24/26 mg duas vezes por dia.
• Grave (Child-Pugh C): contraindicado.

Dose omitida

Tomar logo que possível. Se estiver próximo da próxima dose, saltar; não duplicar.

Angioedema

Suspender imediatamente em caso de angioedema. Os doentes com antecedentes de angioedema associado a IECA ou ARA e os doentes de ascendência africana negra têm maior risco basal.

Hipotensão

Corrigir a depleção de volume e de sódio antes do início. A hipotensão sintomática inicial é frequente; a recuperação é, em regra, rápida com redução breve da dose ou suspensão temporária.

Função renal e potássio

Monitorizar a função renal e o potássio sérico antes do início, após cada alteração de dose e periodicamente. O risco está aumentado em idosos, doentes com insuficiência renal preexistente, depleção de volume ou medicação nefrotóxica concomitante.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: contraindicado. Os inibidores do SRAA causam insuficiência renal fetal, oligoidrâmnios, hipoplasia craniana e morte — mudar para terapêutica alternativa antes da conceção ou logo que a gravidez seja reconhecida.
• Aleitamento: não recomendado.

Idosos

Iniciar com a dose mais baixa de 24/26 mg; titular com precaução. Maior suscetibilidade à hipotensão e a efeitos renais.

BNP como biomarcador

O sacubitril inibe a degradação do BNP, pelo que o BNP deixa de ser um biomarcador fiável para a monitorização da insuficiência cardíaca em doentes sob esta associação. O NT-proBNP, que não é substrato da neprilisina, mantém-se válido.

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas tonturas e fadiga; os doentes afetados devem abster-se de conduzir ou de operar máquinas.

Este medicamento não exige condições especiais de temperatura. Conservar na embalagem de origem, ao abrigo da humidade. Não transferir para recipientes alternativos.

Habitualmente 3 anos para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).