Sacubitrilo/Valsartán

Sacubitrilo/valsartán es un inhibidor del receptor de angiotensina y de la neprilisina (INRA), primero en su clase. Combina dos mecanismos de acción en un mismo complejo salino molecular: el refuerzo de la señalización beneficiosa de los péptidos natriuréticos (mediante la inhibición de la neprilisina) y el bloqueo del nocivo sistema renina-angiotensina-aldosterona (mediante el antagonismo del receptor AT1). La combinación es indispensable, ya que la inhibición de la neprilisina por sí sola provocaría una acumulación refleja de angiotensina II; su asociación con valsartán neutraliza esa vasoconstricción compensadora.

Mecanismo de acción

Sacubitrilo (brazo de inhibición de la neprilisina)

• El sacubitrilo es un profármaco que es rápidamente desetilado por esterasas a su metabolito activo LBQ657 (sacubitrilato), que inhibe la neprilisina — una endopeptidasa neutra (NEP) que degrada normalmente los péptidos natriuréticos.
• La inhibición de la neprilisina aumenta los niveles circulantes de péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) y péptido natriurético tipo C (CNP). Estos péptidos activan receptores acoplados a la guanilato ciclasa para elevar el GMPc intracelular, produciendo vasodilatación, natriuresis y diuresis, supresión de la secreción de renina y aldosterona, e inhibición del remodelado cardíaco patológico.
• Dado que la neprilisina también degrada angiotensina I, angiotensina II, endotelina-1, bradicinina y sustancia P, su inhibición eleva algunos péptidos vasoconstrictores y proinflamatorios — razón por la cual se administra junto con un bloqueante de AT1.

Valsartán (brazo de bloqueo del receptor AT1)

• El valsartán se une selectivamente al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) con una afinidad aproximadamente 20 000 veces mayor que al receptor AT2.
• El bloqueo de AT1 evita la vasoconstricción, la secreción de aldosterona, la liberación de ADH, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal de sodio mediadas por la angiotensina II — con independencia del origen de la generación de angiotensina II (vías dependientes o independientes de la ECA).
• Efecto neto: descenso de la presión arterial, menor aldosterona, reducción de la poscarga, mayor natriuresis y atenuación de la hipertrofia y el remodelado ventriculares.

Por qué no se coadministran IECA: la combinación de sacubitrilo con un IECA aumenta marcadamente el riesgo de angioedema, ya que tanto la ECA como la neprilisina contribuyen a la degradación de la bradicinina. Por ello es obligatorio un período de lavado al cambiar de tratamiento.

Farmacocinética

Sacubitrilo y LBQ657

• Absorción: biodisponibilidad oral del sacubitrilo > 60 %; concentración plasmática máxima del sacubitrilo a las 0,5 h y del LBQ657 a las 2 h. La comida no afecta clínicamente a la exposición.
• Volumen de distribución: 103 L para LBQ657.
• Unión a proteínas: 94–97 % tanto para sacubitrilo como para LBQ657.
• Metabolismo: el sacubitrilo es rápidamente hidrolizado por esterasas a LBQ657 — implicación mínima del CYP.
• Semivida: sacubitrilo 1,1–3,6 h; LBQ657 9,9–11,1 h.
• Excreción: 52–68 % renal (principalmente como LBQ657); 37–48 % fecal.

Valsartán (en esta combinación a dosis fija)

• Absorción: el valsartán de esta combinación es más biodisponible que las formulaciones convencionales de valsartán; por ello, las concentraciones indicadas en la etiqueta no son intercambiables con los comprimidos convencionales de valsartán en base miligramo a miligramo.
• Unión a proteínas: ~ 95 %, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: mínimo; solo ~ 20 % se recupera como metabolitos, principalmente por CYP2C9 (valeril-4-hidroxi valsartán).
• Semivida: aproximadamente 6 horas.
• Excreción: predominantemente biliar/fecal (~ 83 %); ~ 13 % renal.

Transportadores: LBQ657 y valsartán son sustratos de OATP1B1 y OATP1B3; se producen interacciones clínicamente relevantes con inhibidores potentes de OATP1B1/3.

• Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (ICFEr, NYHA clase II–IV) en adultos: para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Se utiliza en sustitución de un IECA o ARA II en pacientes que toleran estas clases.
• Insuficiencia cardíaca pediátrica: tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica sintomática con disfunción sistólica ventricular izquierda sistémica en pacientes pediátricos ≥ 1 año.

• Hipersensibilidad al sacubitrilo, al valsartán o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante con IECA — no debe administrarse en las 36 horas posteriores a la suspensión de un IECA, debido al mayor riesgo de angioedema.
• Antecedentes de angioedema relacionados con un tratamiento previo con IECA o ARA II.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Uso concomitante con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (FGe < 60 mL/min/1,73 m²).
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), cirrosis biliar y colestasis.
• Embarazo (especialmente en el segundo y tercer trimestres — los inhibidores del SRAA provocan lesión y muerte fetales).

Muy frecuentes (≥ 1/10): hiperpotasemia, hipotensión, insuficiencia renal.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia, hipopotasemia, hipoglucemia, mareo, cefalea, síncope, vértigo, hipotensión ortostática, tos, diarrea, náuseas, insuficiencia renal (incluida la insuficiencia renal aguda), fatiga, astenia.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): reacciones de hipersensibilidad, hiponatremia, trastornos del sueño, mareo postural, gastritis, prurito, erupción, angioedema (destacable por su base mecanística; mayor incidencia en pacientes de raza negra).

Raros (< 1/1000): alucinaciones (auditivas y visuales), paranoia, mioclonías.

• IECA: contraindicados en las 36 horas siguientes — la inhibición combinada de la neprilisina y la ECA aumenta marcadamente el riesgo de angioedema.
• Otros ARA II: no deben combinarse — sacubitrilo/valsartán ya contiene un ARA II.
• Aliskiren: contraindicado en diabetes o insuficiencia renal.
• Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida, triamtereno) y suplementos de potasio: mayor riesgo de hiperpotasemia — monitorizar el potasio.
• AINE (incluidos los inhibidores selectivos de COX-2): mayor riesgo de insuficiencia renal, especialmente en ancianos, pacientes con depleción de volumen o insuficiencia renal preexistente; pueden reducir la eficacia antihipertensiva.
• Litio: aumento de las concentraciones séricas de litio y del riesgo de toxicidad; monitorizar los niveles.
• Estatinas (atorvastatina, simvastatina) y otros sustratos de OATP1B1/1B3: LBQ657 puede inhibir los transportadores OATP; puede producirse una interacción clínicamente significativa con estatinas.
• Sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5: efectos hipotensores aditivos.
• Metformina: la exposición puede disminuir; monitorizar el control glucémico.
• Antidiabéticos concomitantes: puede ser necesaria una monitorización glucémica más estrecha.

Los comprimidos se tragan enteros con agua, con o sin alimentos. Las dosis se expresan como la concentración combinada de sacubitrilo/valsartán (p. ej., 24/26 mg = 24 mg de sacubitrilo más 26 mg de valsartán).

Adultos

• Dosis inicial: 49/51 mg dos veces al día en pacientes que reciben actualmente una dosis moderada-alta de IECA o ARA II. 24/26 mg dos veces al día en pacientes no tratados previamente con IECA/ARA II, con dosis bajas, con insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática moderada o de edad ≥ 75 años.
• Titulación: duplicar la dosis cada 2 a 4 semanas según tolerancia, con objetivo de 97/103 mg dos veces al día.

Cambio desde un IECA

El IECA debe suspenderse al menos 36 horas antes de iniciar sacubitrilo/valsartán para minimizar el riesgo de angioedema.

Uso pediátrico (≥ 1 año)

Dosificación por bandas de peso utilizando granulado para suspensión o las concentraciones adecuadas de comprimido; consultar protocolos pediátricos especializados.

Insuficiencia renal

• FGe ≥ 60: sin ajuste.
• FGe 30–59: sin ajuste inicial; utilizar la dosis inicial más baja cuando proceda.
• FGe < 30 (grave): iniciar con 24/26 mg dos veces al día; titular con precaución.
• Enfermedad renal terminal / diálisis: datos limitados; utilizar con precaución.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste.
• Moderada (Child-Pugh B): iniciar con 24/26 mg dos veces al día.
• Grave (Child-Pugh C): contraindicado.

Olvido de dosis

Tomar en cuanto se recuerde. Si está próxima la siguiente dosis prevista, omitir la dosis olvidada; no duplicar.

Angioedema

Suspender inmediatamente si aparece angioedema. Los pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con IECA o ARA II y los pacientes de ascendencia africana negra presentan un mayor riesgo basal.

Hipotensión

Corregir la depleción de volumen y de sal antes del inicio. La hipotensión sintomática inicial es frecuente; la recuperación suele ser rápida con una breve reducción de la dosis o una suspensión temporal.

Función renal y potasio

Monitorizar la función renal y el potasio sérico antes del inicio, tras cada cambio de dosis y periódicamente. El riesgo es mayor en ancianos, pacientes con insuficiencia renal preexistente, depleción de volumen o medicación nefrotóxica concomitante.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: contraindicado. Los inhibidores del SRAA provocan insuficiencia renal fetal, oligohidramnios, hipoplasia craneal y muerte — cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción o tan pronto como se reconozca el embarazo.
• Lactancia: no se recomienda.

Pacientes de edad avanzada

Iniciar con la dosis más baja de 24/26 mg; titular con precaución. Mayor susceptibilidad a la hipotensión y a los efectos renales.

BNP como biomarcador

El sacubitrilo inhibe la degradación del BNP, por lo que el BNP deja de ser un biomarcador fiable para la monitorización de la insuficiencia cardíaca en pacientes que reciben esta combinación. El NT-proBNP, que no es sustrato de la neprilisina, sigue siendo válido.

Efecto sobre la conducción

Se han notificado mareo y fatiga; los pacientes afectados deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura. Conservar en el envase original para proteger de la humedad. No transferir a otros recipientes.

Habitualmente 3 años para los comprimidos recubiertos con película. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx).