Rivaroxabano

O rivaroxabano é um inibidor direto, seletivo e de pequena molécula do fator X ativado (fator Xa). Ao inibir o fator Xa, o rivaroxabano interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata da coagulação num ponto único crítico de convergência, suprimindo a geração de trombina e, em consequência, a formação do coágulo de fibrina. Foi o primeiro inibidor oral direto do fator Xa aprovado para uso clínico.

Mecanismo de ação

• Inibição direta e competitiva do fator Xa: o rivaroxabano liga-se reversivelmente ao centro ativo do fator Xa, inibindo a enzima livre e o fator Xa ligado ao complexo protrombinase. O passo de amplificação em que uma molécula de FXa gera ~ 1000 moléculas de trombina é, assim, fortemente atenuado.
• Sem necessidade de antitrombina III: ao contrário da heparina não fracionada e das heparinas de baixo peso molecular, o rivaroxabano não necessita da antitrombina III para exercer o seu efeito anticoagulante, permitindo administração oral com farmacodinâmica previsível.
• Sem efeito direto sobre as plaquetas: o rivaroxabano não inibe per se a agregação plaquetária, embora a redução indireta da geração de trombina diminua a ativação plaquetária mediada pela trombina.
• Monitorização da coagulação: o PT e o aPTT prolongam-se de forma dependente da dose, mas nenhum desses testes é recomendado para monitorização sistemática. Os ensaios anti-FXa calibrados podem ser utilizados quando se torne necessária quantificação (no perioperatório, em suspeita de sobredosagem ou em pesos extremos).

Farmacocinética

• Absorção: rápida; concentração plasmática máxima em 2–4 horas. A biodisponibilidade do comprimido de 10 mg supera os 80 % em jejum ou com alimentos, mas os comprimidos de 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos para se obter a biodisponibilidade plena — instrução posológica clinicamente importante.
• Volume de distribuição: aproximadamente 50 L em estado estacionário.
• Ligação proteica: 92–95 %, sobretudo à albumina plasmática.
• Metabolismo: cerca de dois terços de uma dose absorvida são metabolizados no fígado, sendo as CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2 as principais isoenzimas; a restante fração é excretada inalterada.
• Semivida: semivida terminal de 5–9 horas em adultos; 11–13 horas em idosos por declínio da função renal.
• Excreção: cerca de dois terços por via renal (36 % sob a forma de fármaco inalterado, 30 % sob a forma de metabolitos inativos por secreção tubular ativa); o terço restante é excretado pelas fezes.
• Depuração (clearance): depuração sistémica de cerca de 10 L/h (fármaco de baixa depuração); depuração renal de cerca de 3–4 L/h.
• Transportadores: substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da BCRP/ABCG2.

• Fibrilhação auricular não valvular (FANV): prevenção do AVC e do embolismo sistémico em adultos com um ou mais fatores de risco.
• Trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP): tratamento da TVP e da EP agudas e prevenção da recorrência após terapêutica inicial.
• Profilaxia do TEV após artroplastia eletiva da anca ou do joelho.
• Prevenção de eventos aterotrombóticos: em associação com aspirina em baixa dose, redução do risco de eventos cardiovasculares major (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, AVC) em adultos com doença arterial coronária crónica ou doença arterial periférica sintomática, com risco isquémico elevado.
• TEV pediátrico: tratamento e prevenção da recorrência de TEV em crianças do nascimento até < 18 anos; tromboprofilaxia em crianças ≥ 2 anos com cardiopatia congénita após procedimento de Fontan.

• Hipersensibilidade ao rivaroxabano ou a qualquer um dos excipientes.
• Hemorragia ativa clinicamente significativa.
• Lesões ou situações com risco significativo de hemorragia major (ulceração GI atual ou recente, neoplasias malignas com alto risco hemorrágico, lesão recente do cérebro ou da medula, cirurgia recente do cérebro/medula/olho, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares intrarraquidianas/intracerebrais major).
• Tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante (exceto em situações definidas de mudança ou quando a HNF é utilizada em doses de manutenção de cateter).
• Doença hepática associada a coagulopatia e a risco hemorrágico clinicamente relevante, incluindo doentes cirróticos Child-Pugh B e C.
• Gravidez e aleitamento.
• Tratamento concomitante de síndrome coronária aguda com antiagregação plaquetária em doentes com AVC ou AIT prévios.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia, tonturas, cefaleia, hemorragia (gengival, gastrointestinal, urogenital, ocular, cutânea, pós-procedimento), epistaxe, hematoma, hipotensão, náuseas, obstipação, diarreia, vómitos, dor abdominal, prurido, exantema, dor nos membros, febre, edema periférico, elevação das transaminases.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): trombocitopenia, dermatite alérgica, síncope, taquicardia, secura da boca, disfunção hepática, urticária, insuficiência renal.

Raros (< 1/1000): icterícia, colestase, hepatite, síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica, síndrome de DRESS, angioedema, reações anafiláticas.

Risco hemorrágico: o sinal de segurança dominante é a hemorragia. Observou-se hemorragia pós-procedimento em excesso face à enoxaparina em cirurgia ortopédica (1,55 % vs. 1,39 %).

• Inibidores potentes duplos da CYP3A4 e da P-gp (antifúngicos azólicos — cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol — e inibidores da protease do VIH como o ritonavir): aumentam substancialmente a exposição ao rivaroxabano; a associação não é recomendada.
• Indutores potentes duplos da CYP3A4 e da P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): reduzem substancialmente a exposição ao rivaroxabano; deve evitar-se a coadministração.
• Outros anticoagulantes (heparinas, HBPM, fondaparinux, dabigatrano, apixabano, AVK): risco hemorrágico aumentado; a coadministração está contraindicada fora dos cenários definidos de mudança.
• AINE e antiagregantes plaquetários (incluindo aspirina e clopidogrel): risco hemorrágico aditivo.
• ISRS e IRSN: podem aumentar modestamente o risco hemorrágico.
• Sumo de toranja: contém inibidores da CYP3A4; quantidades elevadas podem aumentar a exposição.

O comprimido de 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos. Os comprimidos de 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos para assegurar a biodisponibilidade plena. Os comprimidos são engolidos inteiros; se o doente não conseguir engolir os comprimidos inteiros, podem ser esmagados e misturados com água ou puré de maçã imediatamente antes da administração, seguidos de alimentos.

Fibrilhação auricular não valvular

• Dose padrão: 20 mg uma vez por dia, com alimentos.
• Dose reduzida: 15 mg uma vez por dia, com alimentos, em doentes com ClCr 15–49 mL/min.

Tratamento da TVP/EP

• Inicial (primeiros 21 dias): 15 mg duas vezes por dia, com alimentos.
• Manutenção (a partir do dia 22): 20 mg uma vez por dia, com alimentos.
• Prevenção prolongada da recorrência (após pelo menos 6 meses de tratamento padrão): 10 mg uma vez por dia; ou 20 mg uma vez por dia, quando o risco hemorrágico seja considerado baixo e o risco de recorrência elevado.

Profilaxia do TEV após artroplastia da anca ou do joelho

• Dose: 10 mg uma vez por dia, com início 6–10 horas no pós-operatório (após estabelecimento da hemóstase).
• Duração: 5 semanas após artroplastia da anca; 2 semanas após artroplastia do joelho.

Doença arterial coronária crónica ou doença arterial periférica

• Dose: 2,5 mg duas vezes por dia, em associação com aspirina 75–100 mg uma vez por dia.

Insuficiência renal

• ClCr ≥ 50 mL/min: sem ajuste posológico.
• ClCr 15–49 mL/min: ajustes posológicos conforme acima; utilizar com precaução.
• ClCr < 15 mL/min: não recomendado.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): sem ajuste posológico.
• Moderada ou grave com coagulopatia: contraindicado.

Dose omitida

• Esquemas em toma única diária: tomar imediatamente a dose omitida e continuar normalmente no dia seguinte; não duplicar.
• Esquemas em duas tomas diárias: se a dose omitida for reconhecida no mesmo dia, tomar imediatamente; durante a fase inicial do tratamento da TVP/EP, podem ser tomadas duas doses de 15 mg em conjunto no mesmo dia para compensar uma dose omitida.

Abordagem da hemorragia

O agente de reversão específico andexanet alfa está aprovado para hemorragia potencialmente fatal ou não controlada com rivaroxabano. Entre as opções não específicas contam-se o concentrado de complexo protrombínico de quatro fatores (4F-CCP), o carvão ativado (até 2–8 horas após a ingestão) e medidas de suporte. Não existe antídoto baseado em sulfato de protamina ou vitamina K.

Procedimentos cirúrgicos e invasivos

O rivaroxabano deve, regra geral, ser interrompido pelo menos 24 horas antes dos procedimentos, com intervalos mais longos (≥ 48 horas) para procedimentos de alto risco hemorrágico, em doentes com insuficiência renal ou para procedimentos espinais/epidurais. Reiniciar apenas após confirmação da hemóstase.

Anestesia espinal/epidural

O risco de hematoma epidural ou espinal está aumentado; são necessárias regras rigorosas de tempo em torno de cateteres em posição e da administração de rivaroxabano.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: contraindicado — atravessa a placenta; potencial teratogénico e risco hemorrágico fetal.
• Aleitamento: contraindicado — distribui-se para o leite materno.

Idosos

Sem ajuste posológico específico apenas pela idade, mas a função renal declina com a idade; avaliar a ClCr antes e durante o tratamento. O risco hemorrágico aumentado justifica monitorização mais apertada.

Utilização pediátrica

A posologia em crianças baseia-se no peso e utiliza a formulação granulado para suspensão oral em doentes mais novos ou de menor peso. A prescrição pediátrica deve seguir orientação especializada.

Considerações sobre fitoterapia e dieta

Evitar ervas e suplementos com atividade anticoagulante ou antiagregante (alho, gengibre, mirtilo, dansheng, ginkgo biloba) e evitar o hipericão (indutor potente da CYP3A4).

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas síncope e tonturas; os doentes com estes efeitos não devem conduzir nem operar máquinas.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem. Os comprimidos esmagados são estáveis em água e em puré de maçã durante até 4 horas.

Habitualmente 3 anos para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).