Apixabano

O apixabano é um anticoagulante oral direto que inibe seletiva e reversivelmente o fator Xa da coagulação (FXa), impedindo a conversão da protrombina em trombina e interrompendo, assim, a amplificação da cascata da coagulação. Ao contrário das heparinas, o apixabano não necessita da antitrombina III como cofator e, ao contrário da varfarina, não atua através da síntese dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K.

Mecanismo de ação

• Inibição direta e reversível do fator Xa: o apixabano liga-se ao centro ativo do fator Xa com elevada afinidade e seletividade, inibindo tanto a enzima livre como o FXa ligado ao complexo protrombinase à superfície das plaquetas ativadas. Esta dupla inibição é clinicamente relevante porque o FXa associado ao coágulo está protegido dos inibidores dependentes da antitrombina, como a heparina.
• Efeitos a jusante: dado que uma única molécula de FXa origina um grande número de moléculas de trombina, a inibição seletiva do FXa reduz acentuadamente a geração de trombina, preservando, melhor do que os inibidores diretos da trombina, a atividade hemostática residual da trombina.
• Não atua diretamente sobre a função plaquetária: o apixabano não inibe a agregação plaquetária, ainda que possa ocorrer prolongamento do tempo de hemorragia secundário à redução da geração de trombina.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade oral de aproximadamente 50 % (intervalo de 43–46 % em alguns estudos); concentração plasmática máxima alcançada em 3–4 horas. A absorção não é clinicamente afetada pelos alimentos.
• Volume de distribuição: aproximadamente 21 L — distribuição tecidual relativamente limitada.
• Ligação proteica: 92–94 %, sobretudo à albumina plasmática.
• Metabolismo: hepático, sobretudo via CYP3A4/5, com contribuições menores das CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2J2. O principal metabolito, sulfato de O-desmetil-apixabano, é farmacologicamente inativo. Cerca de 50 % de uma dose oral é excretada inalterada.
• Semivida: aproximadamente 12 horas, compatível com posologia em duas tomas diárias.
• Excreção: por múltiplas vias — cerca de 27 % renal (a menor dependência renal entre os DOAC), sendo a restante biliar e intestinal. Esta eliminação equilibrada é clinicamente relevante nos doentes com insuficiência renal.
• Transportadores: substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP/ABCG2); a associação a inibidores ou indutores potentes simultâneos da P-gp e da CYP3A4 pode alterar significativamente a exposição ao apixabano.

• Fibrilhação auricular não valvular (FANV): prevenção do AVC e do embolismo sistémico em adultos com um ou mais fatores de risco (como AVC ou AIT prévios, idade ≥ 75 anos, hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca sintomática).
• Trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP): tratamento da TVP e da EP agudas e prevenção da recorrência de TVP e EP após terapêutica inicial.
• Profilaxia pós-operatória do TEV: prevenção do tromboembolismo venoso em adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou do joelho.

• Hipersensibilidade ao apixabano ou a qualquer um dos excipientes.
• Hemorragia ativa clinicamente significativa.
• Doença hepática associada a coagulopatia e a risco hemorrágico clinicamente relevante.
• Lesões ou situações com risco significativo de hemorragia major (por exemplo, ulceração gastrointestinal atual ou recente, neoplasias malignas com alto risco hemorrágico, lesão recente do cérebro ou da medula, cirurgia recente ao cérebro, à medula ou ao olho, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares intrarraquidianas ou intracerebrais major).
• Tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante, exceto na substituição da terapêutica ou quando a heparina não fracionada é administrada nas doses necessárias para manter um cateter venoso ou arterial central.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia; hemorragia — ocular (incluindo conjuntival), gastrointestinal, retal, gengival e do trato genito-urinário; epistaxe; náuseas; contusão (equimose); aumento da gama-glutamiltransferase; hematúria; hemorragia pós-procedimento.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): trombocitopenia; hipersensibilidade, edema alérgico, anafilaxia; prurido, alopecia; hemorragia intracraniana; hemoptise; hemorragia intra-abdominal, hemorragia hemorroidária, hemorragia bucal, hematoquezia; hipotensão (incluindo durante procedimentos); alterações das provas hepáticas — aumento de AST, fosfatase alcalina, bilirrubina.

Raros (< 1/1000): hemorragia das vias respiratórias; hemorragia retroperitoneal; hemorragia muscular.

Desconhecidos: angioedema.

Risco hemorrágico: como seria expectável pelo seu mecanismo, a principal preocupação de segurança é a hemorragia. No estudo pivotal ARISTOTLE (apixabano vs. varfarina em FANV), o apixabano demonstrou taxas inferiores de hemorragia major e de hemorragia intracraniana do que a varfarina, reduzindo simultaneamente o AVC e o embolismo sistémico.

• Inibidores potentes duplos da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir): contraindicados ou a evitar — aumentam significativamente a exposição ao apixabano.
• Indutores potentes duplos da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): reduzem substancialmente a exposição ao apixabano; a coadministração deve ser evitada.
• Outros anticoagulantes e antiagregantes plaquetários (heparinas, heparinas de baixo peso molecular, fondaparinux, inibidores diretos da trombina, antagonistas da vitamina K, antiagregação dupla): aumentam o risco hemorrágico; a associação exige justificação clínica cuidadosa.
• AINE, incluindo inibidores seletivos da COX-2: maior risco hemorrágico.
• ISRS e IRSN: podem aumentar modestamente o risco hemorrágico.
• Sumo de toranja: contém inibidores da CYP3A4; quantidades elevadas podem aumentar a exposição.

Os comprimidos de apixabano tomam-se por via oral com ou sem alimentos, devendo ser engolidos inteiros com água. Para doentes que não consigam engolir os comprimidos inteiros, estes podem ser esmagados e suspensos em água, soro glicosado a 5 % ou sumo de maçã, ou misturados com puré de maçã, sendo administrados imediatamente.

Fibrilhação auricular não valvular

• Dose padrão: 5 mg duas vezes por dia.
• Dose reduzida (2,5 mg duas vezes por dia): em doentes com pelo menos dois dos seguintes critérios — idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 µmol/L). Também em doentes com insuficiência renal grave (ClCr 15–29 mL/min).

Tratamento da TVP/EP

• Inicial: 10 mg duas vezes por dia durante 7 dias.
• Manutenção: 5 mg duas vezes por dia.
• Prevenção prolongada da recorrência (após pelo menos 6 meses de tratamento padrão): 2,5 mg duas vezes por dia.

Profilaxia do TEV após artroplastia da anca ou do joelho

• Dose: 2,5 mg duas vezes por dia, com início 12–24 horas após a cirurgia.
• Duração: 32–38 dias após artroplastia da anca; 10–14 dias após artroplastia do joelho.

Insuficiência renal

• ClCr ≥ 30 mL/min: não é necessário ajuste posológico nas indicações de TEV.
• ClCr 15–29 mL/min: utilizar com precaução; aplicam-se doses reduzidas na FANV.
• ClCr < 15 mL/min ou diálise: não recomendado.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): sem ajuste posológico.
• Moderada (Child-Pugh B): utilizar com precaução.
• Grave (Child-Pugh C): não recomendado.

Dose omitida

Tomar a dose omitida logo que possível no mesmo dia e retomar a posologia em duas tomas diárias. Não duplicar a dose seguinte.

Abordagem da hemorragia

Não existe necessidade de monitorização rotineira da coagulação, mas podem utilizar-se ensaios anti-FXa calibrados para o apixabano em situações de emergência. O agente de reversão específico andexanet alfa está aprovado para hemorragia potencialmente fatal ou não controlada com o apixabano; entre as opções não específicas incluem-se concentrado de complexo protrombínico de quatro fatores (4F-CCP), carvão ativado (até 2–6 horas após a sobredosagem) e medidas de suporte.

Procedimentos cirúrgicos e invasivos

O apixabano deve, regra geral, ser interrompido pelo menos 48 horas antes de procedimentos com risco hemorrágico moderado a elevado e pelo menos 24 horas antes de procedimentos com risco hemorrágico reduzido. O momento de reintrodução depende do risco hemorrágico do procedimento e da adequada hemóstase.

Anestesia espinal/epidural

Risco de hematoma espinal ou epidural — é essencial planear cuidadosamente o momento dos procedimentos neuroaxiais relativamente à administração de apixabano. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de défice neurológico.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: não recomendado; devem utilizar-se alternativas mais seguras (por exemplo, HBPM).
• Aleitamento: descontinuar o aleitamento ou o apixabano, com base na avaliação benefício-risco.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico apenas pela idade, mas devem aplicar-se os critérios de redução de dose acima indicados para a FANV. O maior risco de quedas, a polifarmácia e a perda de função renal justificam vigilância acrescida do risco hemorrágico.

Efeitos sobre a condução

O apixabano tem influência nula ou negligenciável sobre a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

Habitualmente 3 anos para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).