Sakubitril/Walsartan

Sakubitril/walsartan jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem receptora angiotensyny-neprylizyny (ARNI). Łączy dwa mechanizmy działania w pojedynczym kompleksie soli molekularnej: wzmocnienie korzystnego sygnalizowania peptydów natriuretycznych (poprzez hamowanie neprylizyny) i blokadę szkodliwego układu renina-angiotensyna-aldosteron (poprzez antagonizm receptora AT1). Skojarzenie jest niezbędne, ponieważ samo hamowanie neprylizyny powodowałoby odruchowe gromadzenie angiotensyny II; łączenie z walsartanem neutralizuje ten kompensacyjny skurcz naczyń.

Mechanizm działania

Sakubitril (ramię hamowania neprylizyny)

• Sakubitril jest prolekiem, szybko de-etylowanym przez esterazy do aktywnego metabolitu LBQ657 (sakubitrilat), który hamuje neprylizynę — neutralną endopeptydazę (NEP), która normalnie rozkłada peptydy natriuretyczne.
• Hamowanie neprylizyny zwiększa krążące stężenia przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP), mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) i peptydu natriuretycznego typu C (CNP). Peptydy te aktywują receptory sprzężone z cyklazą guanylanową, zwiększając wewnątrzkomórkowe cGMP, co powoduje rozszerzenie naczyń, natriurezę i diurezę, hamowanie wydzielania reniny i aldosteronu oraz hamowanie patologicznej przebudowy serca.
• Ponieważ neprylizyna rozkłada również angiotensynę I, angiotensynę II, endotelinę-1, bradykininę i substancję P, jej zahamowanie zwiększa pewne peptydy naczyniokurczące i prozapalne — dlatego współpodaje się bloker AT1.

Walsartan (ramię blokady receptora AT1)

• Walsartan selektywnie wiąże się z receptorem angiotensyny II typu 1 (AT1) z około 20 000-krotnie wyższym powinowactwem niż z receptorem AT2.
• Blokada AT1 zapobiega kurczeniu naczyń pośredniczonemu przez angiotensynę II, wydzielaniu aldosteronu, uwalnianiu ADH, stymulacji serca i reabsorpcji sodu w nerkach — niezależnie od źródła powstawania angiotensyny II (szlaki zależne lub niezależne od ACE).
• Efekt netto: niższe ciśnienie tętnicze, niższy aldosteron, zmniejszone obciążenie następcze, zwiększona natriureza, osłabienie przerostu i przebudowy komór.

Dlaczego inhibitory ACE nie są stosowane jednocześnie: skojarzenie sakubitrilu z inhibitorem ACE znacznie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego, ponieważ zarówno ACE, jak i neprylizyna uczestniczą w rozkładzie bradykininy. Przy przełączaniu wymagany jest okres przerwy (washout).

Farmakokinetyka

Sakubitril i LBQ657

• Wchłanianie: doustna biodostępność sakubitrilu >60%; szczytowe stężenie w osoczu sakubitrilu po 0,5 h, LBQ657 po 2 h. Pokarm nie wpływa klinicznie na ekspozycję.
• Objętość dystrybucji: 103 L dla LBQ657.
• Wiązanie z białkami: 94–97% zarówno dla sakubitrilu, jak i LBQ657.
• Metabolizm: sakubitril jest szybko hydrolizowany przez esterazy do LBQ657 — minimalny udział CYP.
• Okres półtrwania: sakubitril 1,1–3,6 h; LBQ657 9,9–11,1 h.
• Wydalanie: 52–68% przez nerki (głównie jako LBQ657); 37–48% z kałem.

Walsartan (w tym skojarzeniu w stałej dawce)

• Wchłanianie: walsartan w tym skojarzeniu jest bardziej biodostępny niż standardowe postacie walsartanu; dlatego wskazane na etykiecie moce nie są zamienne z konwencjonalnymi tabletkami walsartanu na bazie miligramów.
• Wiązanie z białkami: ~95%, głównie z albuminą.
• Metabolizm: minimalny; tylko ~20% odzyskuje się jako metabolity, głównie przez CYP2C9 (walerylo-4-hydroksywalsartan).
• Okres półtrwania: około 6 godzin.
• Wydalanie: głównie żółciowe/kałowe (~83%); ~13% przez nerki.

Transportery: LBQ657 i walsartan są substratami OATP1B1 i OATP1B3; klinicznie istotne interakcje występują z silnymi inhibitorami OATP1B1/3.

• Przewlekła niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, klasa NYHA II–IV) u dorosłych: w celu zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Stosowany jako zastępstwo inhibitora ACE lub sartanu u pacjentów tolerujących te klasy.
• Niewydolność serca u dzieci: leczenie objawowej przewlekłej niewydolności serca z układową dysfunkcją skurczową lewej komory u pacjentów pediatrycznych w wieku ≥1 roku.

• Nadwrażliwość na sakubitril, walsartan lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE — nie wolno podawać w ciągu 36 godzin od przełączenia z inhibitora ACE, ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Wywiad obrzęku naczynioruchowego związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub sartanem.
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.
• Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C), żółciowa marskość wątroby i cholestaza.
• Ciąża (zwłaszcza drugi i trzeci trymestr — inhibitory RAAS powodują uszkodzenie płodu i śmierć).

Bardzo częste (≥1/10): hiperkaliemia, hipotonia, zaburzenia czynności nerek.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, hipokaliemia, hipoglikemia, zawroty głowy, ból głowy, omdlenie, zawroty pochodzenia błędnikowego, hipotonia ortostatyczna, kaszel, biegunka, nudności, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), zmęczenie, osłabienie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości, hiponatremia, zaburzenia snu, zawroty głowy przy zmianie pozycji, zapalenie żołądka, świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy (godny uwagi ze względu na podłoże mechanistyczne; częstsze u pacjentów rasy czarnej).

Rzadkie (<1/1000): halucynacje (słuchowe i wzrokowe), paranoja, mioklonie.

• Inhibitory ACE: przeciwwskazane w ciągu 36 godzin — skojarzone hamowanie neprylizyny i ACE znacznie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Inne sartany: nie wolno łączyć — sakubitril/walsartan już zawiera sartan.
• Aliskiren: przeciwwskazany w cukrzycy lub zaburzeniach czynności nerek.
• Diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, eplerenon, amiloryd, triamteren) oraz suplementy potasu: zwiększone ryzyko hiperkaliemii — monitorować potas.
• NLPZ (w tym selektywne inhibitory COX-2): zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u osób w podeszłym wieku, z odwodnieniem lub istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek; może zmniejszać skuteczność hipotensyjną.
• Lit: zwiększone stężenia litu w surowicy i ryzyko toksyczności; monitorować stężenia.
• Statyny (atorwastatyna, simwastatyna) i inne substraty OATP1B1/1B3: LBQ657 może hamować transportery OATP; może wystąpić klinicznie istotna interakcja ze statynami.
• Sildenafil i inne inhibitory PDE5: addytywne efekty obniżające ciśnienie tętnicze.
• Metformina: ekspozycja może się zmniejszać; monitorować kontrolę glikemii.
• Jednoczesne leki przeciwcukrzycowe: może być wymagane ściślejsze monitorowanie glikemii.

Tabletki połyka się w całości popijając wodą, niezależnie od posiłku. Dawki wyraża się jako łączną moc sakubitril/walsartan (np. 24/26 mg = 24 mg sakubitrilu plus 26 mg walsartanu).

Dorośli

• Dawka początkowa: 49/51 mg dwa razy na dobę u pacjentów aktualnie przyjmujących umiarkowaną do wysokiej dawkę inhibitora ACE lub sartanu. 24/26 mg dwa razy na dobę u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących ACE/ARB, przyjmujących niskie dawki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub w wieku ≥75 lat.
• Zwiększanie dawki: podwoić dawkę co 2–4 tygodnie, jeśli jest tolerowana, dążąc do 97/103 mg dwa razy na dobę.

Przełączanie z inhibitora ACE

Inhibitor ACE należy odstawić co najmniej 36 godzin przed rozpoczęciem stosowania sakubitrilu/walsartanu, aby zminimalizować ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Stosowanie u dzieci (≥1 roku)

Dawkowanie według przedziałów masy ciała z użyciem granulatu do zawiesiny lub odpowiednich mocy tabletek; postępować zgodnie ze specjalistycznymi protokołami pediatrycznymi.

Zaburzenia czynności nerek

• eGFR ≥60: bez dostosowania.
• eGFR 30–59: bez początkowego dostosowania; w stosownych przypadkach stosować niższą dawkę początkową.
• eGFR <30 (ciężkie): rozpocząć od 24/26 mg dwa razy na dobę; titrować ostrożnie.
• Schyłkowa niewydolność nerek / dializa: ograniczone dane; stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności wątroby

• Łagodne (Child-Pugh A): bez dostosowania.
• Umiarkowane (Child-Pugh B): rozpocząć od 24/26 mg dwa razy na dobę.
• Ciężkie (Child-Pugh C): przeciwwskazane.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej. Jeśli zbliża się czas kolejnej zaplanowanej dawki, pominąć pominiętą dawkę; nie podwajać.

Obrzęk naczynioruchowy

W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego natychmiast odstawić. Pacjenci z wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym związanym z inhibitorem ACE lub sartanem oraz pacjenci pochodzenia czarnoafrykańskiego mają wyższe ryzyko wyjściowe.

Hipotonia

Skorygować odwodnienie i niedobór soli przed rozpoczęciem leczenia. Początkowa objawowa hipotonia jest częsta; ustąpienie zwykle szybkie po krótkim zmniejszeniu dawki lub jej tymczasowym wstrzymaniu.

Czynność nerek i potas

Monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, po każdej zmianie dawki i okresowo następnie. Ryzyko jest podwyższone u osób w podeszłym wieku, z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek, odwodnieniem lub stosujących jednocześnie leki nefrotoksyczne.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: przeciwwskazany. Inhibitory RAAS powodują niewydolność nerek u płodu, małowodzie, hipoplazję czaszki i śmierć — przed poczęciem lub niezwłocznie po rozpoznaniu ciąży należy przejść na alternatywną terapię.
• Karmienie piersią: niezalecany.

Osoby w podeszłym wieku

Rozpocząć od niższej dawki 24/26 mg; titrować ostrożnie. Zwiększona podatność na hipotonię i efekty nerkowe.

BNP jako biomarker

Sakubitril hamuje rozkład BNP, więc BNP nie jest już wiarygodnym biomarkerem monitorowania niewydolności serca u pacjentów przyjmujących to skojarzenie. NT-proBNP, który nie jest substratem neprylizyny, pozostaje aktualny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano zawroty głowy i zmęczenie; pacjenci dotknięci tymi objawami powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych temperaturowych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przenosić do innych pojemników.

Zazwyczaj 3 lata dla tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).