Сакубитрил/валсартан

Сакубитрил/валсартан — первый в своём классе ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (ARNI). Он сочетает два механизма действия в одном молекулярном солевом комплексе: усиление полезной сигнализации натрийуретических пептидов (через ингибирование неприлизина) и блокаду пагубной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (через антагонизм рецепторов AT1). Комбинация необходима, так как одно лишь ингибирование неприлизина вызвало бы рефлекторное накопление ангиотензина II; сочетание с валсартаном нейтрализует эту компенсаторную вазоконстрикцию.

Механизм действия

Сакубитрил (компонент ингибирования неприлизина)

• Сакубитрил — пролекарство, быстро деэтилируемое эстеразами до активного метаболита LBQ657 (сакубитрилат), который ингибирует неприлизин — нейтральную эндопептидазу (NEP), в норме разрушающую натрийуретические пептиды.
• Ингибирование неприлизина повышает циркулирующие уровни предсердного натрийуретического пептида (ANP), мозгового натрийуретического пептида (BNP) и натрийуретического пептида C-типа (CNP). Эти пептиды активируют гуанилатциклаза-сопряжённые рецепторы, повышая внутриклеточный цГМФ, вызывая вазодилатацию, натрийурез и диурез, подавление секреции ренина и альдостерона и ингибирование патологического сердечного ремоделирования.
• Поскольку неприлизин также разрушает ангиотензин I, ангиотензин II, эндотелин-1, брадикинин и субстанцию P, его ингибирование повышает уровни ряда вазоконстрикторных и провоспалительных пептидов — поэтому одновременно вводится блокатор AT1.

Валсартан (компонент блокады рецепторов AT1)

• Валсартан селективно связывается с рецептором ангиотензина II 1-го типа (AT1) с аффинностью примерно в 20 000 раз выше, чем с рецептором AT2.
• Блокада AT1 предотвращает опосредованную ангиотензином II вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, высвобождение АДГ, кардиальную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках — независимо от источника образования ангиотензина II (АПФ-зависимые или АПФ-независимые пути).
• Суммарный эффект: снижение АД, снижение альдостерона, снижение постнагрузки, увеличение натрийуреза, ослабление гипертрофии и ремоделирования желудочков.

Почему ингибиторы АПФ не назначают совместно: сочетание сакубитрила с ингибитором АПФ существенно повышает риск ангионевротического отёка, поскольку и АПФ, и неприлизин участвуют в деградации брадикинина. Поэтому при переходе обязателен период «вымывания».

Фармакокинетика

Сакубитрил и LBQ657

• Всасывание: пероральная биодоступность сакубитрила > 60 %; пиковая концентрация сакубитрила в плазме через 0,5 часа, LBQ657 — через 2 часа. Пища клинически значимо на экспозицию не влияет.
• Объём распределения: 103 л для LBQ657.
• Связывание с белками: 94–97 % как для сакубитрила, так и для LBQ657.
• Метаболизм: сакубитрил быстро гидролизуется эстеразами до LBQ657 — минимальное участие CYP.
• Период полувыведения: сакубитрил 1,1–3,6 часа; LBQ657 9,9–11,1 часа.
• Выведение: 52–68 % почечное (преимущественно в виде LBQ657); 37–48 % с калом.

Валсартан (в составе данной фиксированной комбинации)

• Всасывание: валсартан в составе этой комбинации обладает большей биодоступностью, чем стандартные формы валсартана; поэтому указанные дозировки не взаимозаменяемы с обычными таблетками валсартана по миллиграммам.
• Связывание с белками: ~ 95 %, преимущественно с альбумином.
• Метаболизм: минимальный; лишь ~ 20 % восстанавливается в виде метаболитов, преимущественно через CYP2C9 (валерил-4-гидрокси-валсартан).
• Период полувыведения: примерно 6 часов.
• Выведение: преимущественно билиарное/с калом (~ 83 %); ~ 13 % почечное.

Транспортёры: LBQ657 и валсартан являются субстратами OATP1B1 и OATP1B3; клинически значимые взаимодействия возникают с мощными ингибиторами OATP1B1/3.

• Хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF, II–IV класс NYHA) у взрослых: для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Применяется в качестве замены ингибитора АПФ или БРА у пациентов, переносящих эти классы препаратов.
• Сердечная недостаточность у детей: лечение симптомной хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией системного левого желудочка у детей ≥ 1 года.

• Гиперчувствительность к сакубитрилу, валсартану или к любому из вспомогательных веществ.
• Сопутствующее применение с ингибиторами АПФ — нельзя вводить в течение 36 часов после перехода с ингибитора АПФ из-за повышенного риска ангионевротического отёка.
• Ангионевротический отёк в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ или БРА.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк.
• Сопутствующее применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (Чайлд-Пью C), билиарный цирроз и холестаз.
• Беременность (особенно второй и третий триместры — ингибиторы РААС вызывают повреждение и гибель плода).

Очень частые (≥ 1/10): гиперкалиемия, артериальная гипотензия, почечная недостаточность.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): анемия, гипокалиемия, гипогликемия, головокружение, головная боль, обморок, вертиго, ортостатическая гипотензия, кашель, диарея, тошнота, почечная недостаточность (включая острую), утомляемость, астения.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): реакции гиперчувствительности, гипонатриемия, нарушения сна, постуральное головокружение, гастрит, кожный зуд, сыпь, ангионевротический отёк (заслуживает внимания с механистической точки зрения; повышенная частота у пациентов чернокожей расы).

Редкие (< 1/1 000): галлюцинации (слуховые и зрительные), паранойя, миоклонус.

• Ингибиторы АПФ: противопоказаны в течение 36 часов — сочетанное ингибирование неприлизина и АПФ существенно повышает риск ангионевротического отёка.
• Другие БРА: нельзя комбинировать — сакубитрил/валсартан уже содержит БРА.
• Алискирен: противопоказан при сахарном диабете или почечной недостаточности.
• Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен) и препараты калия: повышенный риск гиперкалиемии — контролировать калий.
• НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2): повышенный риск почечной недостаточности, особенно у пожилых, пациентов с гиповолемией или с уже имеющейся почечной недостаточностью; могут снижать антигипертензивную эффективность.
• Литий: повышение концентраций лития в сыворотке и риск токсичности; контролировать уровни.
• Статины (аторвастатин, симвастатин) и другие субстраты OATP1B1/1B3: LBQ657 может ингибировать транспортёры OATP; клинически значимое взаимодействие со статинами возможно.
• Силденафил и другие ингибиторы PDE5: аддитивное снижение АД.
• Метформин: экспозиция может снижаться; контролировать гликемический контроль.
• Сопутствующие сахароснижающие препараты: может потребоваться более тщательный гликемический контроль.

Таблетки проглатывают целиком с водой, с пищей или без неё. Дозы выражены как суммарная сила сакубитрила/валсартана (например, 24/26 мг = 24 мг сакубитрила плюс 26 мг валсартана).

Взрослые

• Начальная доза: 49/51 мг два раза в сутки у пациентов, получающих умеренные или высокие дозы ингибитора АПФ или БРА. 24/26 мг два раза в сутки у пациентов, ранее не получавших ингибитор АПФ/БРА, получавших их в низких дозах, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, умеренной печёночной недостаточностью или в возрасте ≥ 75 лет.
• Титрация: удваивать дозу каждые 2–4 недели в зависимости от переносимости с целью достижения 97/103 мг два раза в сутки.

Переход с ингибитора АПФ

Ингибитор АПФ необходимо отменить не менее чем за 36 часов до начала приёма сакубитрила/валсартана для минимизации риска ангионевротического отёка.

Применение у детей (≥ 1 года)

Дозирование по весовым диапазонам с использованием гранул для приготовления суспензии или соответствующих таблеток; см. специализированные педиатрические протоколы.

Почечная недостаточность

• рСКФ ≥ 60: коррекция не требуется.
• рСКФ 30–59: начальной коррекции не требуется; использовать более низкую стартовую дозу при необходимости.
• рСКФ < 30 (тяжёлая): начинать с 24/26 мг два раза в сутки; титровать осторожно.
• Терминальная стадия почечной недостаточности / диализ: данные ограничены; применять с осторожностью.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Чайлд-Пью A): коррекция не требуется.
• Умеренная (Чайлд-Пью B): начинать с 24/26 мг два раза в сутки.
• Тяжёлая (Чайлд-Пью C): противопоказана.

Пропущенная доза

Принять, как только вспомнится. Если близко время следующей запланированной дозы, пропущенную дозу пропустить; не удваивать.

Ангионевротический отёк

Немедленно прекратить приём при появлении ангионевротического отёка. Пациенты с ангионевротическим отёком, связанным с ингибиторами АПФ или БРА в анамнезе, и пациенты африканского происхождения имеют более высокий базовый риск.

Артериальная гипотензия

Скорректировать водно-солевую недостаточность до начала терапии. Начальная симптомная гипотензия встречается часто; восстановление обычно быстрое при кратковременном снижении дозы или временной отмене.

Функция почек и калий

Контролировать функцию почек и сывороточный калий до начала терапии, после каждого изменения дозы и периодически в дальнейшем. Риск повышен у пожилых, пациентов с предшествующей почечной недостаточностью, гиповолемией или сопутствующим приёмом нефротоксичных препаратов.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: противопоказан. Ингибиторы РААС вызывают почечную недостаточность плода, маловодие, гипоплазию черепа и гибель — перейти на альтернативную терапию до зачатия или сразу после установления беременности.
• Грудное вскармливание: не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Начинать с более низкой дозы 24/26 мг; титровать осторожно. Повышенная восприимчивость к гипотензии и почечным эффектам.

BNP как биомаркер

Сакубитрил ингибирует распад BNP, поэтому BNP более не является надёжным биомаркером для контроля сердечной недостаточности у пациентов, получающих эту комбинацию. NT-proBNP, не являющийся субстратом неприлизина, остаётся валидным.

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось о головокружении и утомляемости; пострадавшим пациентам следует воздерживаться от вождения и работы с механизмами.

Этот лекарственный препарат не требует особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Не переносить в другие контейнеры.

Как правило, 3 года для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).