Sacubitril/valsartan

Sacubitril/valsartan is de eerste in zijn klasse: een angiotensinereceptor-neprilysineremmer (ARNI). Het combineert twee werkingsmechanismen in één moleculair zoutcomplex: versterking van gunstige signalering door natriuretische peptiden (via remming van neprilysine) en blokkade van het schadelijke renine-angiotensine-aldosteronsysteem (via AT1-receptorantagonisme). De combinatie is essentieel omdat neprilysineremming alleen reflexmatige accumulatie van angiotensine II zou veroorzaken; koppeling aan valsartan neutraliseert die compensatoire vasoconstrictie.

Werkingsmechanisme

Sacubitril (neprilysineremming)

• Sacubitril is een prodrug, snel gedeëthyleerd door esterasen tot de actieve metaboliet LBQ657 (sacubitrilat), die neprilysine remt — een neutraal endopeptidase (NEP) dat normaal gesproken natriuretische peptiden afbreekt.
• Neprilysineremming verhoogt de circulerende spiegels van atriaal natriuretisch peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP) en C-type natriuretisch peptide (CNP). Deze peptiden activeren guanylylcyclase-gekoppelde receptoren waardoor het intracellulaire cGMP stijgt, met vasodilatatie, natriurese en diurese, onderdrukking van renine- en aldosteronsecretie en remming van pathologische cardiale remodellering tot gevolg.
• Aangezien neprilysine ook angiotensine I, angiotensine II, endotheline-1, bradykinine en substance P afbreekt, leidt remming ervan tot verhoogde spiegels van sommige vasoconstrictieve en pro-inflammatoire peptiden — daarom wordt gelijktijdig een AT1-blokker toegediend.

Valsartan (AT1-receptorblokkade)

• Valsartan bindt selectief aan de angiotensine II-type 1 (AT1)-receptor met een ongeveer 20.000-voudig hogere affiniteit dan voor de AT2-receptor.
• Het blokkeren van AT1 voorkomt de door angiotensine II gemedieerde vasoconstrictie, aldosteronsecretie, ADH-afgifte, cardiale stimulatie en renale natriumreabsorptie — onafhankelijk van de bron van angiotensine II-vorming (ACE-afhankelijke of ACE-onafhankelijke routes).
• Netto-effect: lagere bloeddruk, lagere aldosteronspiegels, verminderde afterload, verhoogde natriurese, vermindering van ventriculaire hypertrofie en remodellering.

Waarom ACE-remmers niet gelijktijdig worden gebruikt: combinatie van sacubitril met een ACE-remmer verhoogt het risico op angio-oedeem aanzienlijk, omdat zowel ACE als neprilysine bijdragen aan de afbraak van bradykinine. Bij overschakelen is daarom een wash-outperiode verplicht.

Farmacokinetiek

Sacubitril en LBQ657

• Absorptie: orale biologische beschikbaarheid van sacubitril >60%; piekplasmaconcentratie van sacubitril na 0,5 u, van LBQ657 na 2 u. Voedsel beïnvloedt de blootstelling klinisch niet.
• Verdelingsvolume: 103 L voor LBQ657.
• Eiwitbinding: 94–97% voor zowel sacubitril als LBQ657.
• Metabolisme: sacubitril wordt snel gehydrolyseerd door esterasen tot LBQ657 — minimale CYP-betrokkenheid.
• Halfwaardetijd: sacubitril 1,1–3,6 u; LBQ657 9,9–11,1 u.
• Uitscheiding: 52–68% renaal (voornamelijk als LBQ657); 37–48% via de feces.

Valsartan (in deze vaste-doseringscombinatie)

• Absorptie: valsartan in deze combinatie is meer biologisch beschikbaar dan standaardformuleringen van valsartan; daarom zijn de geëtiketteerde sterktes niet op milligrambasis uitwisselbaar met conventionele valsartantabletten.
• Eiwitbinding: ~95%, voornamelijk aan albumine.
• Metabolisme: minimaal; slechts ~20% teruggevonden als metabolieten, voornamelijk via CYP2C9 (valeryl-4-hydroxy-valsartan).
• Halfwaardetijd: ongeveer 6 uur.
• Uitscheiding: overwegend biliair/fecaal (~83%); ~13% renaal.

Transporters: LBQ657 en valsartan zijn substraten van OATP1B1 en OATP1B3; klinisch relevante interacties treden op met sterke OATP1B1/3-remmers.

• Chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF, NYHA-klasse II–IV) bij volwassenen: ter vermindering van het risico op cardiovasculair overlijden en ziekenhuisopname wegens hartfalen. Wordt gebruikt ter vervanging van een ACE-remmer of ARB bij patiënten die deze klassen verdragen.
• Pediatrisch hartfalen: behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen met systemische linkerventrikel-systolische disfunctie bij pediatrische patiënten ≥1 jaar.

• Overgevoeligheid voor sacubitril, valsartan of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers — mag niet worden toegediend binnen 36 uur na overschakelen van een ACE-remmer, vanwege het verhoogde risico op angio-oedeem.
• Voorgeschiedenis van angio-oedeem in verband met eerdere ACE-remmer- of ARB-therapie.
• Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem.
• Gelijktijdig gebruik met aliskiren bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornis (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), biliaire cirrose en cholestase.
• Zwangerschap (vooral het tweede en derde trimester — RAAS-remmers veroorzaken foetale schade en sterfte).

Zeer vaak (≥1/10): hyperkaliëmie, hypotensie, nierfunctiestoornis.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, hypokaliëmie, hypoglykemie, duizeligheid, hoofdpijn, syncope, vertigo, orthostatische hypotensie, hoest, diarree, misselijkheid, nierfalen (waaronder acuut nierfalen), vermoeidheid, asthenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreacties, hyponatriëmie, slaapstoornissen, posturale duizeligheid, gastritis, pruritus, huiduitslag, angio-oedeem (opvallend vanwege de mechanistische basis; hogere incidentie bij zwarte patiënten).

Zelden (<1/1.000): hallucinaties (auditief en visueel), paranoia, myoclonus.

• ACE-remmers: gecontra-indiceerd binnen 36 uur — gecombineerde neprilysine- en ACE-remming verhoogt het risico op angio-oedeem aanzienlijk.
• Andere ARB’s: mogen niet worden gecombineerd — sacubitril/valsartan bevat al een ARB.
• Aliskiren: gecontra-indiceerd bij diabetes of nierfunctiestoornis.
• Kaliumsparende diuretica (spironolacton, eplerenon, amiloride, triamtereen) en kaliumsuppletie: verhoogd risico op hyperkaliëmie — controleer het kalium.
• NSAID’s (waaronder selectieve COX-2-remmers): verhoogd risico op nierfunctiestoornis, vooral bij ouderen, patiënten met volumedepletie of een reeds bestaande nierfunctiestoornis; kan de antihypertensieve werkzaamheid verminderen.
• Lithium: verhoogde serumlithiumconcentraties en risico op toxiciteit; controleer de spiegels.
• Statines (atorvastatine, simvastatine) en andere OATP1B1/1B3-substraten: LBQ657 kan OATP-transporters remmen; klinisch zinvolle interactie met statines kan optreden.
• Sildenafil en andere PDE5-remmers: additieve bloeddrukverlagende effecten.
• Metformine: de blootstelling kan afnemen; controleer de glykemische controle.
• Gelijktijdig gebruikte antidiabetica: nauwere glykemische monitoring kan vereist zijn.

Tabletten worden heel doorgeslikt met water, met of zonder voedsel. Doses worden uitgedrukt als de gecombineerde sterkte sacubitril/valsartan (bijv. 24/26 mg = 24 mg sacubitril plus 26 mg valsartan).

Volwassenen

• Aanvangsdosis: 49/51 mg tweemaal daags bij patiënten die momenteel een gemiddelde tot hoge dosis ACE-remmer of ARB gebruiken. 24/26 mg tweemaal daags bij ACE/ARB-naïeve patiënten, patiënten op lage doses, patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, een matige leverfunctiestoornis of een leeftijd ≥75 jaar.
• Titratie: verdubbel de dosis elke 2–4 weken naargelang de tolerantie, met als streefwaarde 97/103 mg tweemaal daags.

Overschakelen van een ACE-remmer

De ACE-remmer moet ten minste 36 uur vóór de start van sacubitril/valsartan worden gestaakt om het risico op angio-oedeem te minimaliseren.

Pediatrisch gebruik (≥1 jaar)

Doseringen op basis van gewichtsklassen, met gebruik van granulaat voor suspensie of geschikte tabletsterktes; raadpleeg specialistische pediatrische protocollen.

Nierfunctiestoornis

• eGFR ≥60: geen aanpassing.
• eGFR 30–59: geen initiële aanpassing; gebruik waar nodig de lagere aanvangsdosis.
• eGFR <30 (ernstig): starten met 24/26 mg tweemaal daags; voorzichtig titreren.
• Terminale nierziekte / dialyse: beperkte gegevens; met voorzichtigheid gebruiken.

Leverfunctiestoornis

• Licht (Child-Pugh A): geen aanpassing.
• Matig (Child-Pugh B): starten met 24/26 mg tweemaal daags.
• Ernstig (Child-Pugh C): gecontra-indiceerd.

Vergeten dosis

Innemen zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor de volgende geplande dosis, sla de vergeten dosis dan over; geen dubbele dosis innemen.

Angio-oedeem

Onmiddellijk staken bij angio-oedeem. Patiënten met eerder angio-oedeem gerelateerd aan een ACE-remmer of ARB en patiënten van zwart Afrikaanse afkomst hebben een hoger uitgangsrisico.

Hypotensie

Corrigeer volume- en zoutdepletie vóór de start. Initiële symptomatische hypotensie komt vaak voor; herstel treedt meestal snel op bij een korte dosisverlaging of tijdelijke onderbreking.

Nierfunctie en kalium

Controleer de nierfunctie en het serumkalium vóór de start, na elke dosisverandering en daarna periodiek. Het risico is verhoogd bij ouderen, patiënten met een bestaande nierfunctiestoornis, volumedepletie of gelijktijdig gebruik van nefrotoxische medicatie.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. RAAS-remmers veroorzaken foetaal nierfalen, oligohydramnion, schedelhypoplasie en sterfte — schakel vóór conceptie of zodra de zwangerschap wordt herkend over op een alternatieve therapie.
• Borstvoeding: niet aanbevolen.

Ouderen

Beginnen met de lagere dosis van 24/26 mg; voorzichtig titreren. Verhoogde gevoeligheid voor hypotensie en renale effecten.

BNP als biomarker

Sacubitril remt de afbraak van BNP, waardoor BNP geen betrouwbare biomarker meer is voor monitoring van hartfalen bij patiënten die deze combinatie gebruiken. NT-proBNP, dat geen substraat van neprilysine is, blijft geldig.

Effect op rijvaardigheid

Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld; getroffen patiënten dienen niet te rijden of machines te bedienen.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities qua temperatuur vereist. Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Niet overbrengen naar andere verpakkingen.

Doorgaans 3 jaar voor de filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx).