Sacubitril/Valsartan

Sacubitril/valsartan è il primo inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI) della sua classe. Combina due meccanismi d’azione in un singolo complesso salino: potenziamento della segnalazione benefica dei peptidi natriuretici (tramite inibizione della neprilisina) e blocco del deleterio sistema renina-angiotensina-aldosterone (tramite antagonismo del recettore AT1). L’associazione è essenziale perché la sola inibizione della neprilisina causerebbe un accumulo riflesso di angiotensina II; l’abbinamento con valsartan neutralizza tale vasocostrizione compensatoria.

Meccanismo d’azione

Sacubitril (componente di inibizione della neprilisina)

• Sacubitril è un profarmaco, rapidamente de-etilato dalle esterasi al metabolita attivo LBQ657 (sacubitrilato), che inibisce la neprilisina — un’endopeptidasi neutra (NEP) che normalmente degrada i peptidi natriuretici.
• L’inibizione della neprilisina aumenta i livelli circolanti di peptide natriuretico atriale (ANP), peptide natriuretico cerebrale (BNP) e peptide natriuretico di tipo C (CNP). Questi peptidi attivano recettori accoppiati alla guanilato ciclasi aumentando il cGMP intracellulare, producendo vasodilatazione, natriuresi e diuresi, soppressione della secrezione di renina e aldosterone e inibizione del rimodellamento cardiaco patologico.
• Poiché la neprilisina degrada anche angiotensina I, angiotensina II, endotelina-1, bradichinina e sostanza P, la sua inibizione aumenta alcuni peptidi vasocostrittori e pro-infiammatori — per questo si co-somministra un bloccante AT1.

Valsartan (componente di blocco del recettore AT1)

• Valsartan si lega selettivamente al recettore AT1 dell’angiotensina II con affinità circa 20.000 volte superiore rispetto al recettore AT2.
• Bloccando AT1 si previene la vasocostrizione mediata dall’angiotensina II, la secrezione di aldosterone, il rilascio di ADH, la stimolazione cardiaca e il riassorbimento renale di sodio — indipendentemente dalla via di generazione dell’angiotensina II (ACE-dipendente o indipendente).
• Effetto netto: pressione arteriosa più bassa, aldosterone più basso, ridotto postcarico, aumento della natriuresi, attenuazione dell’ipertrofia e del rimodellamento ventricolare.

Perché non si associano gli ACE-inibitori: associare sacubitril a un ACE-inibitore aumenta marcatamente il rischio di angioedema perché sia l’ACE sia la neprilisina contribuiscono alla degradazione della bradichinina. È quindi obbligatorio un periodo di washout al cambio di terapia.

Farmacocinetica

Sacubitril e LBQ657

• Assorbimento: biodisponibilità orale di sacubitril >60%; picco plasmatico di sacubitril a 0,5 h, di LBQ657 a 2 h. Il cibo non influisce clinicamente sull’esposizione.
• Volume di distribuzione: 103 L per LBQ657.
• Legame proteico: 94–97% sia per sacubitril sia per LBQ657.
• Metabolismo: sacubitril è rapidamente idrolizzato dalle esterasi a LBQ657 — coinvolgimento del CYP minimo.
• Emivita: sacubitril 1,1–3,6 h; LBQ657 9,9–11,1 h.
• Escrezione: 52–68% renale (prevalentemente come LBQ657); 37–48% fecale.

Valsartan (in questa associazione a dose fissa)

• Assorbimento: il valsartan in questa associazione è più biodisponibile rispetto alle formulazioni standard di valsartan; pertanto i dosaggi indicati non sono intercambiabili con le compresse di valsartan convenzionali sulla base del milligrammo.
• Legame proteico: ~95%, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: minimo; solo ~20% recuperato come metaboliti, principalmente tramite CYP2C9 (valeril-4-idrossi-valsartan).
• Emivita: circa 6 ore.
• Escrezione: prevalentemente biliare/fecale (~83%); ~13% renale.

Trasportatori: LBQ657 e valsartan sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3; si verificano interazioni clinicamente rilevanti con potenti inibitori di OATP1B1/3.

• Scompenso cardiaco cronico a ridotta frazione di eiezione (HFrEF, NYHA classe II–IV) negli adulti: per ridurre il rischio di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per scompenso. Usato come sostituto di un ACE-inibitore o ARB nei pazienti che tollerano tali classi.
• Scompenso cardiaco pediatrico: trattamento dello scompenso cardiaco cronico sintomatico con disfunzione sistolica ventricolare sinistra in pazienti pediatrici di età ≥1 anno.

• Ipersensibilità a sacubitril, valsartan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante con ACE-inibitori — non deve essere somministrato entro 36 ore dal passaggio da un ACE-inibitore, per l’aumentato rischio di angioedema.
• Anamnesi di angioedema correlata a precedente terapia con ACE-inibitore o ARB.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Uso concomitante con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).
• Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), cirrosi biliare e colestasi.
• Gravidanza (specialmente nel secondo e terzo trimestre — gli inibitori del RAAS causano danno e morte fetale).

Molto comuni (≥1/10): iperpotassiemia, ipotensione, insufficienza renale.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, ipopotassiemia, ipoglicemia, vertigini, mal di testa, sincope, vertigini, ipotensione ortostatica, tosse, diarrea, nausea, insufficienza renale (compresa l’insufficienza renale acuta), affaticamento, astenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità, iponatriemia, disturbi del sonno, vertigini posturali, gastrite, prurito, eruzione cutanea, angioedema (notevole per la sua base meccanicistica; maggiore incidenza nei pazienti di etnia nera).

Rari (<1/1.000): allucinazioni (uditive e visive), paranoia, mioclono.

• ACE-inibitori: controindicati entro 36 ore — l’inibizione combinata di neprilisina e ACE aumenta marcatamente il rischio di angioedema.
• Altri ARB: non devono essere associati — sacubitril/valsartan contiene già un ARB.
• Aliskiren: controindicato in diabete o insufficienza renale.
• Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, amiloride, triamterene) e supplementi di potassio: aumentato rischio di iperpotassiemia — monitorare il potassio.
• FANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2): aumentato rischio di insufficienza renale, specialmente in anziani, in pazienti volemicamente depleti o con preesistente insufficienza renale; possono ridurre l’efficacia antipertensiva.
• Litio: aumento delle concentrazioni sieriche di litio e rischio di tossicità; monitorare i livelli.
• Statine (atorvastatina, simvastatina) e altri substrati di OATP1B1/1B3: LBQ657 può inibire i trasportatori OATP; possono verificarsi interazioni clinicamente significative con le statine.
• Sildenafil e altri inibitori della PDE5: effetti additivi di abbassamento della pressione arteriosa.
• Metformina: l’esposizione può diminuire; monitorare il controllo glicemico.
• Antidiabetici concomitanti: può essere necessario un monitoraggio glicemico più stretto.

Le compresse sono deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Le dosi sono espresse come dosaggio combinato sacubitril/valsartan (es. 24/26 mg = 24 mg sacubitril più 26 mg valsartan).

Adulti

• Dose iniziale: 49/51 mg due volte al giorno nei pazienti già in terapia con ACE-inibitore o ARB a dose moderata-alta. 24/26 mg due volte al giorno in pazienti naïve ad ACE/ARB, in quelli a basse dosi, in pazienti con insufficienza renale grave, insufficienza epatica moderata o età ≥75 anni.
• Titolazione: raddoppiare la dose ogni 2–4 settimane secondo tollerabilità, fino a un target di 97/103 mg due volte al giorno.

Passaggio da un ACE-inibitore

L’ACE-inibitore deve essere sospeso almeno 36 ore prima dell’inizio di sacubitril/valsartan per minimizzare il rischio di angioedema.

Uso pediatrico (≥1 anno)

Dosaggio per fascia di peso utilizzando granuli per sospensione o dosaggi di compresse appropriati; consultare i protocolli pediatrici specialistici.

Insufficienza renale

• eGFR ≥60: nessun aggiustamento.
• eGFR 30–59: nessun aggiustamento iniziale; utilizzare la dose iniziale inferiore quando appropriato.
• eGFR <30 (grave): iniziare con 24/26 mg due volte al giorno; titolare con cautela.
• Malattia renale terminale / dialisi: dati limitati; usare con cautela.

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento.
• Moderata (Child-Pugh B): iniziare con 24/26 mg due volte al giorno.
• Grave (Child-Pugh C): controindicato.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato. Se vicino alla dose successiva programmata, saltare la dose dimenticata; non raddoppiare la dose.

Angioedema

Sospendere immediatamente se si verifica angioedema. I pazienti con pregresso angioedema correlato ad ACE-inibitore o ARB e i pazienti di origine africana nera sono a maggior rischio basale.

Ipotensione

Correggere la deplezione di volume e di sale prima dell’inizio. L’ipotensione sintomatica iniziale è comune; il recupero è di solito rapido con una breve riduzione di dose o sospensione temporanea.

Funzione renale e potassio

Monitorare funzione renale e potassio sierico prima dell’inizio, dopo ogni variazione di dose e periodicamente in seguito. Il rischio è maggiore nei pazienti anziani, con preesistente insufficienza renale, deplezione di volume o terapia concomitante con farmaci nefrotossici.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: controindicata. Gli inibitori del RAAS causano insufficienza renale fetale, oligoidramnios, ipoplasia cranica e morte — passare a una terapia alternativa prima del concepimento o non appena la gravidanza è riconosciuta.
• Allattamento: non raccomandato.

Anziani

Iniziare con la dose inferiore 24/26 mg; titolare con cautela. Maggior suscettibilità a ipotensione ed effetti renali.

BNP come biomarcatore

Sacubitril inibisce la degradazione del BNP, quindi il BNP non è più un biomarcatore affidabile per il monitoraggio dello scompenso cardiaco nei pazienti in terapia con questa associazione. L’NT-proBNP, che non è substrato della neprilisina, resta valido.

Effetti sulla guida

Sono state segnalate vertigini e affaticamento; i pazienti interessati devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione a temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Non trasferire in altri contenitori.

Tipicamente 3 anni per le compresse rivestite con film. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).