Sacubitril/Valsartan

Sacubitril/Valsartan ist der erste Vertreter der Klasse der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI). In einem einzigen Salzkomplex kombiniert die Substanz zwei Wirkmechanismen: die Verstärkung der nützlichen Signalgebung natriuretischer Peptide (durch Neprilysin-Hemmung) und die Blockade des deletären Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (durch AT1-Rezeptor-Antagonismus). Die Kombination ist notwendig, weil eine alleinige Neprilysin-Hemmung eine reflektorische Anhäufung von Angiotensin II verursachen würde; die Kopplung mit Valsartan hebt diese kompensatorische Vasokonstriktion auf.

Wirkmechanismus

Sacubitril (Neprilysin-Hemmung)

• Sacubitril ist ein Prodrug, das durch Esterasen rasch zum aktiven Metaboliten LBQ657 (Sacubitrilat) de-ethyliert wird; dieser hemmt Neprilysin — eine neutrale Endopeptidase (NEP), die normalerweise natriuretische Peptide abbaut.
• Die Neprilysin-Hemmung erhöht die zirkulierenden Spiegel des atrialen natriuretischen Peptids (ANP), des brain natriuretic peptide (BNP) und des C-Typ-natriuretischen Peptids (CNP). Diese Peptide aktivieren guanylylcyclasegekoppelte Rezeptoren, erhöhen das intrazelluläre cGMP und bewirken Vasodilatation, Natriurese und Diurese, Suppression von Renin- und Aldosteronsekretion sowie Hemmung pathologischen kardialen Remodellings.
• Da Neprilysin auch Angiotensin I, Angiotensin II, Endothelin-1, Bradykinin und Substanz P abbaut, erhöht seine Hemmung einige vasokonstriktorische und proinflammatorische Peptide — daher die kombinierte Anwendung mit einem AT1-Blocker.

Valsartan (AT1-Rezeptor-Blockade)

• Valsartan bindet den AT1-Rezeptor selektiv mit ca. 20.000-fach höherer Affinität als den AT2-Rezeptor.
• Die AT1-Blockade verhindert die durch Angiotensin II vermittelte Vasokonstriktion, Aldosteron- und ADH-Freisetzung, kardiale Stimulation und renale Natriumrückresorption — unabhängig vom Ursprung der Angiotensin-II-Bildung (ACE-abhängige oder ACE-unabhängige Wege).
• Nettoeffekt: niedrigerer Blutdruck, niedrigeres Aldosteron, reduzierte Nachlast, gesteigerte Natriurese, Abschwächung der ventrikulären Hypertrophie und des Remodellings.

Warum keine gleichzeitige ACE-Hemmung: Die Kombination von Sacubitril mit einem ACE-Hemmer erhöht das Angioödem-Risiko deutlich, da ACE und Neprilysin beide am Bradykinin-Abbau beteiligt sind. Beim Wechsel ist daher eine Auslassphase zwingend.

Pharmakokinetik

Sacubitril und LBQ657

• Resorption: orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril > 60 %; Spitzenplasmakonzentration von Sacubitril nach 0,5 h, von LBQ657 nach 2 h. Nahrung beeinflusst die Exposition klinisch nicht relevant.
• Verteilungsvolumen: 103 l für LBQ657.
• Plasmaproteinbindung: 94–97 % für Sacubitril und LBQ657.
• Metabolismus: Sacubitril wird durch Esterasen rasch zu LBQ657 hydrolysiert — minimale CYP-Beteiligung.
• Halbwertszeit: Sacubitril 1,1–3,6 h; LBQ657 9,9–11,1 h.
• Ausscheidung: 52–68 % renal (überwiegend als LBQ657); 37–48 % fäkal.

Valsartan (in dieser Fixkombination)

• Resorption: das in der Kombination enthaltene Valsartan ist bioverfügbarer als herkömmliche Valsartan-Formulierungen; die ausgewiesenen Stärken sind daher nicht 1:1 in Milligramm mit konventionellen Valsartan-Tabletten austauschbar.
• Plasmaproteinbindung: ~95 %, überwiegend an Albumin.
• Metabolismus: minimal; nur ~20 % werden als Metaboliten wiedergefunden, hauptsächlich über CYP2C9 (Valeryl-4-hydroxyvalsartan).
• Halbwertszeit: ca. 6 Stunden.
• Ausscheidung: vorwiegend biliär/fäkal (~83 %); ~13 % renal.

Transporter: LBQ657 und Valsartan sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3; klinisch relevante Wechselwirkungen mit potenten OATP1B1/3-Inhibitoren.

• Chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF, NYHA-Klasse II–IV) bei Erwachsenen: zur Reduktion des Risikos für kardiovaskulären Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Als Ersatz für einen ACE-Hemmer oder ARB bei Personen, die diese Klassen vertragen.
• Pädiatrische Herzinsuffizienz: Behandlung einer symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz mit systemischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 1 Jahr.

• Überempfindlichkeit gegen Sacubitril, Valsartan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern — bei Umstellung von einem ACE-Hemmer muss ein Abstand von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (erhöhtes Angioödem-Risiko).
• Angioödem in der Anamnese im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie.
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
• Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren bei Personen mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C), biliäre Zirrhose und Cholestase.
• Schwangerschaft (insbesondere im zweiten und dritten Trimenon — RAAS-Inhibitoren verursachen fetale Schäden und Tod).

Sehr häufig (≥ 1/10): Hyperkaliämie, Hypotonie, Niereninsuffizienz.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Anämie, Hypokaliämie, Hypoglykämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Vertigo, orthostatische Hypotonie, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Nierenversagen (einschließlich akutes Nierenversagen), Fatigue, Asthenie.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyponatriämie, Schlafstörungen, lagebedingter Schwindel, Gastritis, Pruritus, Hautausschlag, Angioödem (mechanistisch begründet; höhere Inzidenz bei Personen afrikanischer Herkunft).

Selten (< 1/1.000): Halluzinationen (akustisch und visuell), Paranoia, Myoklonus.

• ACE-Hemmer: innerhalb von 36 Stunden kontraindiziert — die kombinierte Neprilysin- und ACE-Hemmung erhöht das Angioödem-Risiko deutlich.
• Andere ARB: dürfen nicht kombiniert werden — Sacubitril/Valsartan enthält bereits einen ARB.
• Aliskiren: bei Diabetes oder Niereninsuffizienz kontraindiziert.
• Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Eplerenon, Amilorid, Triamteren) und Kaliumsubstitution: erhöhtes Hyperkaliämierisiko — Kalium überwachen.
• NSAR (einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren): erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz, insbesondere bei älteren Personen, Volumenmangel oder vorbestehender Niereninsuffizienz; können die antihypertensive Wirksamkeit verringern.
• Lithium: erhöhte Serumspiegel und Toxizitätsrisiko; Spiegel kontrollieren.
• Statine (Atorvastatin, Simvastatin) und andere OATP1B1/1B3-Substrate: LBQ657 kann OATP-Transporter hemmen; klinisch relevante Wechselwirkung mit Statinen möglich.
• Sildenafil und andere PDE5-Inhibitoren: additive blutdrucksenkende Wirkung.
• Metformin: Exposition kann sinken; glykämische Kontrolle überwachen.
• Gleichzeitige Antidiabetika: engere glykämische Überwachung kann erforderlich sein.

Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Die Dosen werden als kombinierte Sacubitril/Valsartan-Stärke angegeben (z. B. 24/26 mg = 24 mg Sacubitril plus 26 mg Valsartan).

Erwachsene

• Anfangsdosis: 49/51 mg zweimal täglich bei Personen, die bereits eine mittlere bis hohe Dosis ACE-Hemmer oder ARB einnehmen. 24/26 mg zweimal täglich bei ACE/ARB-naiven Personen, niedriger Vortherapie, schwerer Niereninsuffizienz, mittelschwerer Leberinsuffizienz oder Alter ≥ 75 Jahre.
• Titration: alle 2–4 Wochen je nach Verträglichkeit verdoppeln, Ziel 97/103 mg zweimal täglich.

Umstellung von einem ACE-Hemmer

Der ACE-Hemmer muss mindestens 36 Stunden vor Beginn von Sacubitril/Valsartan abgesetzt werden, um das Angioödem-Risiko zu minimieren.

Pädiatrie (ab 1 Jahr)

Gewichtsadaptierte Dosierung mit Granulat zur Suspension oder geeigneten Tablettenstärken; spezialisierte pädiatrische Protokolle beachten.

Niereninsuffizienz

• eGFR ≥ 60: keine Anpassung.
• eGFR 30–59: keine initiale Anpassung; ggf. die niedrigere Startdosis verwenden.
• eGFR < 30 (schwer): mit 24/26 mg zweimal täglich beginnen; vorsichtig titrieren.
• Terminale Niereninsuffizienz / Dialyse: begrenzte Daten; mit Vorsicht anwenden.

Leberinsuffizienz

• Leicht (Child-Pugh A): keine Anpassung.
• Mittelschwer (Child-Pugh B): mit 24/26 mg zweimal täglich beginnen.
• Schwer (Child-Pugh C): kontraindiziert.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich nachholen. Liegt die nächste Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen; nicht verdoppeln.

Angioödem

Bei Auftreten eines Angioödems sofort absetzen. Personen mit ACE-Hemmer- oder ARB-bedingtem Angioödem in der Vorgeschichte sowie Personen afrikanischer Abstammung haben ein höheres Ausgangsrisiko.

Hypotonie

Vor Therapiebeginn Volumen- und Salzmangel ausgleichen. Eine symptomatische Hypotonie zu Beginn ist häufig; die Erholung erfolgt meist rasch nach kurzzeitiger Dosisreduktion oder Pause.

Nierenfunktion und Kalium

Nierenfunktion und Serumkalium vor Therapiebeginn, nach jeder Dosisänderung und periodisch danach kontrollieren. Erhöhtes Risiko bei älteren Personen, vorbestehender Niereninsuffizienz, Volumenmangel oder gleichzeitiger nephrotoxischer Medikation.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: kontraindiziert. RAAS-Inhibitoren verursachen fetales Nierenversagen, Oligohydramnion, Schädelhypoplasie und Tod — vor Konzeption oder bei Bestätigung einer Schwangerschaft auf eine alternative Therapie umstellen.
• Stillzeit: nicht empfohlen.

Ältere Patientinnen und Patienten

Mit der niedrigeren 24/26-mg-Dosis beginnen; vorsichtig titrieren. Erhöhte Anfälligkeit für Hypotonie und renale Effekte.

BNP als Biomarker

Sacubitril hemmt den Abbau von BNP, sodass BNP als Biomarker zur Herzinsuffizienz-Verlaufskontrolle unter dieser Kombination nicht mehr verlässlich ist. NT-proBNP, das kein Neprilysin-Substrat ist, bleibt valide.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Schwindel und Fatigue wurden berichtet; betroffene Personen sollen nicht fahren und keine Maschinen bedienen.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Temperaturanforderungen. In der Originalverpackung vor Feuchtigkeit schützen. Nicht in andere Behältnisse umfüllen.

Üblicherweise 3 Jahre für die Filmtabletten. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx).