Sacubitril/Valsartan

Sacubitril/valsartan est le premier inhibiteur de la néprilysine et du récepteur de l’angiotensine (ARNI) de sa classe. Il combine deux mécanismes en un seul complexe salin moléculaire : renforcement de la signalisation bénéfique des peptides natriurétiques (via l’inhibition de la néprilysine) et blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone délétère (via l’antagonisme du récepteur AT1). L’association est essentielle car l’inhibition de la néprilysine seule provoquerait une accumulation réflexe d’angiotensine II ; l’association au valsartan neutralise cette vasoconstriction compensatrice.

Mécanisme d’action

Sacubitril (volet inhibition de la néprilysine)

• Le sacubitril est une prodrogue rapidement déséthylée par des estérases en métabolite actif LBQ657 (sacubitrilat), qui inhibe la néprilysine — endopeptidase neutre dégradant normalement les peptides natriurétiques.
• L’inhibition augmente les taux circulants d’ANP, BNP et CNP. Ces peptides activent les récepteurs couplés à la guanylate cyclase pour élever le GMPc intracellulaire, induisant vasodilatation, natriurèse, diurèse, suppression de la rénine et de l’aldostérone, et inhibition du remodelage cardiaque pathologique.
• La néprilysine dégrade aussi l’angiotensine I, l’angiotensine II, l’endothéline-1, la bradykinine et la substance P ; son inhibition augmente certains peptides vasoconstricteurs/pro-inflammatoires — d’où la co-administration d’un ARA.

Valsartan (volet blocage du récepteur AT1)

• Le valsartan se lie sélectivement au récepteur AT1 avec une affinité environ 20 000 fois supérieure à celle du récepteur AT2.
• Le blocage d’AT1 empêche la vasoconstriction, la sécrétion d’aldostérone, la libération d’ADH, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium médiées par l’angiotensine II — indépendamment de la voie de génération (dépendante ou non de l’ECA).
• Effet net : baisse de la pression artérielle, baisse de l’aldostérone, réduction de la postcharge, augmentation de la natriurèse, atténuation de l’hypertrophie et du remodelage ventriculaires.

Pourquoi les IEC ne sont pas co-administrés : associer le sacubitril à un IEC augmente nettement le risque d’angiœdème, l’ECA et la néprilysine contribuant toutes deux à la dégradation de la bradykinine. Une période de sevrage est donc obligatoire lors du changement.

Pharmacocinétique

Sacubitril et LBQ657

• Absorption : biodisponibilité orale du sacubitril > 60 % ; pic plasmatique du sacubitril à 0,5 h, du LBQ657 à 2 h. Les aliments n’ont pas d’effet clinique.
• Volume de distribution : 103 L pour le LBQ657.
• Liaison aux protéines : 94 à 97 % pour le sacubitril et le LBQ657.
• Métabolisme : le sacubitril est rapidement hydrolysé en LBQ657 — implication minime des CYP.
• Demi-vie : sacubitril 1,1 à 3,6 h ; LBQ657 9,9 à 11,1 h.
• Excrétion : 52 à 68 % rénale (principalement sous forme de LBQ657) ; 37 à 48 % fécale.

Valsartan (dans cette association à dose fixe)

• Absorption : le valsartan de cette association est plus biodisponible que les formulations conventionnelles ; les dosages étiquetés ne sont donc pas interchangeables mg pour mg avec des comprimés de valsartan classiques.
• Liaison aux protéines : ~ 95 %, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : minimal ; ~ 20 % retrouvé sous forme de métabolites, principalement via le CYP2C9 (valéryl-4-hydroxy-valsartan).
• Demi-vie : environ 6 heures.
• Excrétion : principalement biliaire/fécale (~ 83 %) ; ~ 13 % rénale.

Transporteurs : LBQ657 et valsartan sont substrats d’OATP1B1 et OATP1B3 ; interactions cliniquement pertinentes avec des inhibiteurs puissants d’OATP1B1/3.

• Insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite (ICFER, NYHA II–IV) chez l’adulte : réduction du risque de mort cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Remplace un IEC ou un ARA chez les patients tolérant ces classes.
• Insuffisance cardiaque pédiatrique : traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche chez l’enfant ≥ 1 an.

• Hypersensibilité au sacubitril, au valsartan ou à un excipient.
• Utilisation concomitante avec un IEC — ne pas administrer dans les 36 heures suivant l’arrêt d’un IEC, en raison du risque d’angiœdème.
• Antécédent d’angiœdème lié à une thérapie antérieure par IEC ou ARA.
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
• Utilisation concomitante avec l’aliskiren chez les patients diabétiques ou en insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²).
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), cirrhose biliaire et cholestase.
• Grossesse (surtout aux 2ᵉ et 3ᵉ trimestres — les inhibiteurs du SRAA provoquent des lésions fœtales et la mort).

Très fréquents (≥ 1/10) : hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : anémie, hypokaliémie, hypoglycémie, vertiges, céphalées, syncope, sensation vertigineuse, hypotension orthostatique, toux, diarrhée, nausées, insuffisance rénale (y compris aiguë), fatigue, asthénie.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : réactions d’hypersensibilité, hyponatrémie, troubles du sommeil, vertiges posturaux, gastrite, prurit, éruption, angiœdème (notable pour sa base mécanistique ; incidence plus élevée chez les patients noirs).

Rares (< 1/1 000) : hallucinations (auditives et visuelles), paranoïa, myoclonies.

• IEC : contre-indiqués dans les 36 heures — l’inhibition combinée néprilysine + ECA majore nettement le risque d’angiœdème.
• Autres ARA : association proscrite — sacubitril/valsartan contient déjà un ARA.
• Aliskiren : contre-indiqué chez les diabétiques ou en cas d’insuffisance rénale.
• Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène) et suppléments potassiques : risque accru d’hyperkaliémie — surveiller la kaliémie.
• AINS (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2) : risque accru d’atteinte rénale, en particulier chez les sujets âgés, déshydratés ou insuffisants rénaux ; peuvent réduire l’efficacité antihypertensive.
• Lithium : augmentation des concentrations et risque toxique ; surveiller la lithémie.
• Statines (atorvastatine, simvastatine) et autres substrats OATP1B1/1B3 : le LBQ657 peut inhiber les transporteurs OATP ; interaction cliniquement pertinente possible.
• Sildénafil et autres inhibiteurs de la PDE5 : effet hypotenseur additif.
• Metformine : exposition possiblement diminuée ; surveiller le contrôle glycémique.
• Antidiabétiques concomitants : surveillance glycémique plus rapprochée pouvant être nécessaire.

Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, avec ou sans aliments. Les doses sont exprimées en dosage combiné sacubitril/valsartan (ex. 24/26 mg = 24 mg de sacubitril + 26 mg de valsartan).

Adultes

• Dose de départ : 49/51 mg deux fois par jour chez les patients déjà sous IEC ou ARA à dose modérée à élevée. 24/26 mg deux fois par jour chez les patients naïfs d’IEC/ARA, ceux sous faibles doses, en insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique modérée ou ≥ 75 ans.
• Titration : doubler la dose toutes les 2 à 4 semaines selon la tolérance, cible 97/103 mg deux fois par jour.

Relais depuis un IEC

L’IEC doit être arrêté au moins 36 heures avant l’instauration de sacubitril/valsartan pour limiter le risque d’angiœdème.

Pédiatrie (≥ 1 an)

Dosage selon le poids à l’aide de granulés pour suspension ou de dosages comprimés appropriés ; se référer aux protocoles pédiatriques spécialisés.

Insuffisance rénale

• DFGe ≥ 60 : pas d’ajustement.
• DFGe 30–59 : pas d’ajustement initial ; utiliser la dose de départ inférieure si approprié.
• DFGe < 30 (sévère) : commencer à 24/26 mg deux fois par jour ; titrer prudemment.
• Insuffisance rénale terminale / dialyse : données limitées ; à utiliser avec prudence.

Insuffisance hépatique

• Légère (Child-Pugh A) : pas d’ajustement.
• Modérée (Child-Pugh B) : commencer à 24/26 mg deux fois par jour.
• Sévère (Child-Pugh C) : contre-indiquée.

Dose oubliée

Prendre dès que possible. Si proche de la dose suivante, omettre ; ne pas doubler.

Angiœdème

Arrêter immédiatement en cas d’angiœdème. Les patients ayant un antécédent d’angiœdème lié à un IEC ou un ARA, et les patients d’origine africaine noire, ont un risque de base plus élevé.

Hypotension

Corriger les déficits hydriques et sodés avant l’instauration. Une hypotension symptomatique initiale est fréquente ; récupération généralement rapide avec une brève réduction de dose ou suspension temporaire.

Fonction rénale et potassium

Surveiller la fonction rénale et la kaliémie avant l’instauration, après chaque modification de dose, puis périodiquement. Risque accru chez les sujets âgés, en insuffisance rénale préexistante, hypovolémiques ou sous néphrotoxiques.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : contre-indiquée. Les inhibiteurs du SRAA provoquent insuffisance rénale fœtale, oligohydramnios, hypoplasie crânienne et décès — remplacer par une alternative avant la conception ou dès la reconnaissance de la grossesse.
• Allaitement : non recommandé.

Personnes âgées

Commencer à la dose inférieure 24/26 mg ; titrer prudemment. Susceptibilité accrue à l’hypotension et aux effets rénaux.

BNP comme biomarqueur

Le sacubitril inhibe la dégradation du BNP, qui n’est donc plus un biomarqueur fiable pour le suivi de l’insuffisance cardiaque sous cette association. Le NT-proBNP, non substrat de la néprilysine, reste valide.

Effet sur la conduite

Vertiges et fatigue rapportés ; les patients concernés doivent s’abstenir de conduire ou utiliser des machines.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température. À conserver dans l’emballage d’origine pour protéger de l’humidité. Ne pas transférer dans un autre récipient.

Typiquement 3 ans pour les comprimés pelliculés. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx).