Evolocumab

O evolocumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano de elevada afinidade que neutraliza a PCSK9 circulante, uma serina-protease secretada sobretudo pelo fígado e que dirige o recetor de LDL para a degradação lisossomal. Ao impedir a ligação PCSK9–LDLR, o evolocumab restaura a reciclagem hepática do recetor de LDL para a superfície celular e acelera a depuração do LDL-C plasmático.

Mecanismo de ação

• Biologia da PCSK9: em condições fisiológicas, os recetores hepáticos de LDL ligam o LDL-C circulante, internalizam as partículas, encaminham-nas para o lisossoma para degradação e reciclam-se de novo para a superfície celular. A PCSK9 liga-se ao LDLR na corrente sanguínea; o complexo é internalizado em conjunto, e a PCSK9 redireciona o LDLR para destruição lisossomal em vez de reciclagem, reduzindo a quantidade de LDLR à superfície e elevando o LDL-C circulante.
• Hipercolesterolemia familiar: muitos casos envolvem mutações de ganho de função na PCSK9 (por exemplo, D374Y), que potenciam a degradação do LDLR. Inversamente, as variantes de perda de função da PCSK9 conferem LDL-C muito baixo ao longo da vida e risco cardiovascular reduzido — o achado de «experiência natural» que validou a PCSK9 como alvo terapêutico.
• Ligação do evolocumab: o evolocumab liga-se ao domínio catalítico da PCSK9, imediatamente adjacente ao local de ligação ao LDLR, bloqueando estericamente a interação PCSK9–LDLR. Tanto a PCSK9 selvagem como o mutante de ganho de função D374Y são neutralizados.
• Magnitude do efeito: reduções do LDL-C da ordem dos 55–75 % adicionais à terapêutica com estatinas em dose máxima tolerada, com reduções proporcionais da apolipoproteína B e da lipoproteína(a) (~ 25 % de redução da Lp(a), único entre as classes hipolipemiantes do LDL).
• Desfechos cardiovasculares: no estudo FOURIER (27 564 doentes com DCV aterosclerótica sob estatina), o evolocumab reduziu os eventos cardiovasculares major em cerca de 15 % ao longo de 2,2 anos; o seguimento aberto de longo prazo sugere benefício acumulado progressivo.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade subcutânea estimada em ~ 72 % nos humanos (~ 82 % em macacos-cinomolgos); concentração plasmática máxima aproximadamente 3–4 dias após a injeção.
• Distribuição: distribuição tecidual limitada, típica de um anticorpo monoclonal IgG de 142 kDa.
• Eliminação: dupla via — depuração mediada pelo alvo, por ligação à PCSK9 solúvel (saturável em doses terapêuticas), e catabolismo inespecífico pelo sistema reticuloendotelial; depuração não linear e dependente da dose.
• Semivida efetiva: aproximadamente 11–17 dias, compatível com administração quinzenal ou mensal.
• Sem metabolismo renal/hepático de relevância clínica — as proteínas são catabolizadas em aminoácidos.

• Doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida em adultos: redução do risco de enfarte do miocárdio, AVC e revascularização coronária.
• Hiperlipidemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) em adultos e doentes pediátricos ≥ 10 anos: como adjuvante da dieta e de outras terapêuticas hipolipemiantes para reduzir o LDL-C.
• Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) em adultos e doentes pediátricos ≥ 10 anos: como adjuvante de outras terapêuticas hipolipemiantes. A resposta na HFHo depende da função residual do LDLR — os doentes com mutações nulas/nulas do recetor podem apresentar resposta mínima.

• Hipersensibilidade ao evolocumab ou a qualquer um dos excipientes.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, gripe, cefaleia, náuseas, lombalgia, artralgia, mialgia, reações no local de injeção (mais frequentemente hematoma, eritema, hemorragia, dor, edema), exantema, urticária, doença pseudogripal.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): reações de hipersensibilidade, angioedema.

Dados de desfechos a longo prazo: no FOURIER e na sua extensão aberta, não se identificou sinal de declínio cognitivo, diabetes de novo, catarata ou eventos adversos musculares atribuíveis ao LDL-C muito baixo alcançado (alguns doentes atingiram LDL-C abaixo de 25 mg/dL).

O evolocumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano e não é metabolizado pelas enzimas CYP. Não se preveem interações farmacocinéticas com pequenas moléculas. As interações farmacodinâmicas limitam-se a outros agentes hipolipemiantes do LDL — aditivas, não multiplicativas.

• Estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina): as estatinas induzem a PCSK9, aumentando o substrato circulante; tal acelera ligeiramente a depuração do evolocumab (~ 20 %), mas o efeito clínico mantém-se preservado e a associação constitui o padrão de cuidados.
• Ezetimiba: redução aditiva do LDL-C.
• Ácido bempedoico, inclisirano: dados de associação limitados — ponderar o efeito cumulativo e o custo.

Sem interação com alimentos ou álcool.

O evolocumab é administrado por via subcutânea no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço. Alternar os locais de injeção em cada dose. Deixar o dispositivo pré-cheio atingir a temperatura ambiente (~ 30 minutos fora do frigorífico) antes da injeção.

Hiperlipidemia e redução de eventos cardiovasculares (adultos e doentes pediátricos ≥ 10 anos)

• 140 mg de duas em duas semanas OU 420 mg uma vez por mês — esquemas clinicamente equivalentes; escolher em função da preferência do doente e de questões de adesão.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica (adultos e doentes pediátricos ≥ 10 anos)

• 420 mg uma vez por mês; se, ao fim de 12 semanas, não houver resposta clinicamente relevante, pode aumentar-se para 420 mg de duas em duas semanas (apenas na HFHo).

Insuficiência renal

Sem ajuste posológico na insuficiência ligeira a moderada. Dados limitados na insuficiência renal grave e na doença renal em fase terminal — as terapêuticas proteicas não exigem, em regra, ajuste posológico renal.

Insuficiência hepática

Sem ajuste posológico na insuficiência ligeira a moderada. Dados limitados na insuficiência grave.

Dose omitida

Se for omitida uma dose e faltarem mais de 7 dias para a próxima, administrar logo que possível e retomar o esquema habitual. Se estiver no prazo de 7 dias da próxima dose, saltar a dose omitida e retomar o esquema habitual.

Técnica de injeção

Os doentes e os cuidadores devem ser treinados na auto-injeção subcutânea — a caneta auto-injetora, a seringa pré-cheia e o perfusor corporal têm instruções específicas. Não injetar em áreas com pele dolorosa, com hematoma, eritematosa ou endurecida, nem em cicatrizes ou estrias.

Manuseamento em cadeia de frio

Manter a conservação a 2–8 °C. O produto pode permanecer até 30 dias à temperatura ambiente (≤ 25 °C) na embalagem original, se necessário pelo estilo de vida do doente. Após exposição à temperatura ambiente por mais de 30 dias ou a temperaturas > 25 °C em qualquer momento, eliminar. Não congelar; não agitar.

Hipersensibilidade

Suspender e tratar conforme a indicação clínica perante qualquer reação de hipersensibilidade. Os doentes com hipersensibilidade prévia ao evolocumab não devem ser reintroduzidos.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: sem dados humanos adequados. Sabe-se que os anticorpos IgG2 atravessam a placenta no segundo e no terceiro trimestres. Utilizar apenas se claramente necessário; pode ser razoável interromper.
• Aleitamento: dados limitados; avaliação benefício-risco.

Pediatria

Aprovado a partir dos 10 anos para a HFHe e a HFHo. Sem indicação pediátrica fora da HF.

Idosos

Sem ajuste posológico específico.

Efeitos sobre a condução

Sem influência sobre a capacidade de conduzir ou de operar máquinas.

Conservar no frigorífico (2-8 °C), na embalagem original, ao abrigo da luz. Não congelar. Não agitar. Se retirado do frigorífico, o Repatha pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C), na embalagem original, e tem de ser utilizado no prazo de 1 mês.

Habitualmente 36 meses a contar do fabrico; consultar o prazo de validade do produto. Dentro do prazo de validade, a janela de 30 dias à temperatura ambiente aplica-se uma vez retirado do frigorífico.

Sujeito a receita médica (MSRM). Logística em cadeia de frio obrigatória para a distribuição ao doente.