Сакубітрил/валсартан

Sacubitril/valsartan — перший у класі інгібітор рецепторів ангіотензину та неприлізину (ARNI). Він поєднує два механізми дії в одному молекулярному сольовому комплексі: посилення сприятливої сигналізації натрійуретичних пептидів (через інгібування неприлізину) та блокування шкідливої ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (через антагонізм AT1-рецептора). Комбінація необхідна, оскільки одне інгібування неприлізину спричинило б рефлекторне накопичення ангіотензину II; поєднання з valsartan нейтралізує цю компенсаторну вазоконстрикцію.

Механізм дії

Sacubitril (компонент інгібування неприлізину)

• Sacubitril — проліки, які швидко деетилюються естеразами до активного метаболіту LBQ657 (sacubitrilat), який інгібує неприлізин — нейтральну ендопептидазу (NEP), яка зазвичай розщеплює натрійуретичні пептиди.
• Інгібування неприлізину підвищує рівні циркулюючого передсердного натрійуретичного пептиду (ANP), мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та C-типу натрійуретичного пептиду (CNP). Ці пептиди активують рецептори, пов’язані з гуанілатциклазою, підвищуючи внутрішньоклітинний cGMP, спричиняючи вазодилатацію, натрійурез та діурез, пригнічення секреції реніну та альдостерону та інгібування патологічного ремоделювання серця.
• Оскільки неприлізин також розщеплює ангіотензин I, ангіотензин II, ендотелін-1, брадикінін та речовину P, його інгібування підвищує деякі вазоконстриктивні та прозапальні пептиди — саме тому одночасно вводиться блокатор AT1.

Valsartan (компонент блокування AT1-рецепторів)

• Valsartan селективно зв’язується з рецептором ангіотензину II типу 1 (AT1) з приблизно у 20 000 разів вищою афінністю, ніж з рецептором AT2.
• Блокування AT1 запобігає опосередкованій ангіотензином II вазоконстрикції, секреції альдостерону, вивільненню АДГ, серцевій стимуляції та нирковій реабсорбції натрію — незалежно від джерела утворення ангіотензину II (АПФ-залежного або АПФ-незалежного шляху).
• Чистий ефект: нижчий артеріальний тиск, нижчий альдостерон, знижене постнавантаження, посилений натрійурез, послаблення гіпертрофії шлуночків і ремоделювання.

Чому інгібітори АПФ не призначаються одночасно: комбінація sacubitril з інгібітором АПФ значно підвищує ризик ангіоневротичного набряку, оскільки і АПФ, і неприлізин беруть участь у розщепленні брадикініну. Тому при переході обов’язковий період відмивання.

Фармакокінетика

Sacubitril та LBQ657

• Абсорбція: пероральна біодоступність sacubitril > 60 %; пікова концентрація в плазмі sacubitril через 0,5 год, LBQ657 — через 2 год. Їжа клінічно не впливає на експозицію.
• Об’єм розподілу: 103 л для LBQ657.
• Зв’язування з білками: 94–97 % як для sacubitril, так і для LBQ657.
• Метаболізм: sacubitril швидко гідролізується естеразами до LBQ657 — мінімальна участь CYP.
• Період напіввиведення: sacubitril 1,1–3,6 год; LBQ657 9,9–11,1 год.
• Виведення: 52–68 % нирками (переважно у вигляді LBQ657); 37–48 % з калом.

Valsartan (у цій фіксованій комбінації)

• Абсорбція: valsartan у цій комбінації більш біодоступний, ніж стандартні форми valsartan; тому маркувальні дози не взаємозамінні зі звичайними таблетками valsartan на основі міліграмів.
• Зв’язування з білками: ~95 %, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: мінімальний; лише ~20 % виявляється у вигляді метаболітів, переважно через CYP2C9 (валерил-4-гідрокси valsartan).
• Період напіввиведення: приблизно 6 годин.
• Виведення: переважно з жовчю/калом (~83 %); ~13 % нирками.

Транспортери: LBQ657 і valsartan — субстрати OATP1B1 та OATP1B3; клінічно значущі взаємодії з потужними інгібіторами OATP1B1/3.

• Хронічна серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду (HFrEF, NYHA клас II–IV) у дорослих: для зниження ризику серцево-судинної смерті та госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Використовується як заміна інгібітора АПФ або БРА у пацієнтів, які переносять ці класи.
• Педіатрична серцева недостатність: лікування симптомної хронічної серцевої недостатності з систолічною дисфункцією лівого шлуночка у педіатричних пацієнтів віком ≥ 1 року.

• Гіперчутливість до sacubitril, valsartan або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Супутнє застосування з інгібіторами АПФ — не вводити протягом 36 годин після переходу з інгібітора АПФ через підвищений ризик ангіоневротичного набряку.
• Анамнез ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попередньою терапією інгібітором АПФ або БРА.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Супутнє застосування з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
• Тяжке порушення функції печінки (Child-Pugh C), біліарний цироз та холестаз.
• Вагітність (особливо другий і третій триместри — інгібітори RAAS спричиняють пошкодження та смерть плоду).

Дуже часті (≥ 1/10): гіперкаліємія, гіпотензія, порушення функції нирок.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): анемія, гіпокаліємія, гіпоглікемія, запаморочення, головний біль, синкопе, вертиго, ортостатична гіпотензія, кашель, діарея, нудота, ниркова недостатність (включно з гострою), втома, астенія.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): реакції гіперчутливості, гіпонатріємія, розлади сну, постуральне запаморочення, гастрит, свербіж, висип, ангіоневротичний набряк (показовий для його механістичного підґрунтя; вища частота у пацієнтів негроїдної раси).

Рідкісні (< 1/1 000): галюцинації (слухові та зорові), параноя, міоклонус.

• Інгібітори АПФ: протипоказані протягом 36 годин — комбіноване інгібування неприлізину та АПФ значно підвищує ризик ангіоневротичного набряку.
• Інші БРА: не комбінувати — sacubitril/valsartan уже містить БРА.
• Аліскірен: протипоказаний при діабеті або порушенні функції нирок.
• Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, еплеренон, амілорид, тріамтерен) та добавки калію: підвищений ризик гіперкаліємії — контролювати калій.
• НПЗП (включно з селективними інгібіторами ЦОГ-2): підвищений ризик порушення функції нирок, особливо у літніх, при гіповолемії або раніше наявному порушенні функції нирок; можуть знижувати антигіпертензивну ефективність.
• Літій: підвищені сироваткові концентрації літію та ризик токсичності; контролювати рівні.
• Статини (atorvastatin, simvastatin) та інші субстрати OATP1B1/1B3: LBQ657 може інгібувати транспортери OATP; може виникати клінічно значуща взаємодія зі статинами.
• Sildenafil та інші інгібітори PDE5: адитивне зниження артеріального тиску.
• Metformin: експозиція може знижуватися; контролювати глікемічний контроль.
• Супутні антидіабетики: може знадобитися тісніший глікемічний моніторинг.

Таблетки ковтати цілими, запиваючи водою, з їжею або без неї. Дози виражаються як сумарна сила sacubitril/valsartan (наприклад, 24/26 мг = 24 мг sacubitril плюс 26 мг valsartan).

Дорослі

• Початкова доза: 49/51 мг двічі на добу у пацієнтів, які зараз приймають помірно-високу дозу інгібітора АПФ або БРА. 24/26 мг двічі на добу у пацієнтів без попереднього прийому АПФ/БРА, на низьких дозах, з тяжким порушенням функції нирок, помірним порушенням функції печінки або у віці ≥ 75 років.
• Титрування: подвоювати дозу кожні 2–4 тижні, як переноситься, з метою досягнення 97/103 мг двічі на добу.

Перехід з інгібітора АПФ

Інгібітор АПФ слід відмінити щонайменше за 36 годин до початку sacubitril/valsartan для мінімізації ризику ангіоневротичного набряку.

Педіатричне застосування (≥ 1 року)

Дозування за ваговими діапазонами з використанням гранул для суспензії або відповідних дозувань таблеток; звернутися до спеціалізованих педіатричних протоколів.

Порушення функції нирок

• рШКФ ≥ 60: корекція не потрібна.
• рШКФ 30–59: початкова корекція не потрібна; використовувати нижчу початкову дозу за потреби.
• рШКФ < 30 (тяжке): починати з 24/26 мг двічі на добу; обережно титрувати.
• Термінальна ниркова недостатність / діаліз: обмежені дані; застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): корекція не потрібна.
• Помірне (Child-Pugh B): починати з 24/26 мг двічі на добу.
• Тяжке (Child-Pugh C): протипоказано.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте. Якщо близько до наступної запланованої дози, пропустити; не подвоювати.

Ангіоневротичний набряк

Негайно припинити при ангіоневротичному набряку. Пацієнти з попереднім ангіоневротичним набряком, пов’язаним з інгібітором АПФ або БРА, та пацієнти негроїдної (африканської) раси мають вищий вихідний ризик.

Гіпотензія

Скоригувати об’ємну та сольову недостатність до початку. Початкова симптоматична гіпотензія поширена; відновлення зазвичай швидке з коротким зниженням дози або тимчасовою відміною.

Функція нирок та калій

Контролювати функцію нирок і сироватковий калій до початку, після кожної зміни дози та періодично надалі. Ризик підвищений у літніх пацієнтів, з раніше наявним порушенням функції нирок, при гіповолемії або супутніх нефротоксичних препаратах.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: протипоказано. Інгібітори RAAS спричиняють фетальну ниркову недостатність, олігогідрамніон, гіпоплазію черепа та смерть — перейти на альтернативну терапію до зачаття або одразу після виявлення вагітності.
• Грудне вигодовування: не рекомендоване.

Літні

Починати з нижчої дози 24/26 мг; обережно титрувати. Підвищена чутливість до гіпотензії та ниркових ефектів.

BNP як біомаркер

Sacubitril інгібує розщеплення BNP, тому BNP більше не є надійним біомаркером для моніторингу серцевої недостатності у пацієнтів, які приймають цю комбінацію. NT-proBNP, який не є субстратом неприлізину, залишається придатним.

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про запаморочення та втому; пацієнтам, у яких вони виникають, слід утриматися від керування транспортом або роботи з механізмами.

Цей лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Не переносити в альтернативні контейнери.

Зазвичай 3 роки для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).