Liraglutide

Le liraglutide est un analogue acylé synthétique du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) produit par technologie ADN recombinant. Il partage environ 97 % d’homologie de séquence avec le GLP-1 humain natif, avec deux modifications structurales clés : substitution arginine pour la lysine en position 34 et acide gras C-16 (acide palmitique) attaché via un espaceur acide γ-glutamique à la lysine 26. La chaîne d’acide gras permet une liaison réversible à l’albumine sérique dans le tissu sous-cutané et le sang, ralentissant l’absorption, protégeant la molécule de la dégradation enzymatique et diminuant la clairance rénale.

Mécanisme d’action

Le liraglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1, récepteur couplé aux protéines G lié à l’adénylate cyclase. L’activation du récepteur augmente l’AMPc intracellulaire avec les effets suivants :

• Sécrétion d’insuline glucose-dépendante : stimule les cellules bêta pancréatiques à libérer de l’insuline uniquement lorsque la glycémie est élevée, minimisant le risque d’hypoglycémie.
• Suppression du glucagon : inhibe la libération de glucagon de façon glucose-dépendante ; n’altère pas la réponse contre-régulatrice à l’hypoglycémie.
• Ralentissement de la vidange gastrique : réduit la vitesse d’apparition postprandiale du glucose.
• Régulation de l’appétit : agit sur les centres hypothalamiques pour diminuer la faim, augmenter la satiété et abaisser la préférence pour les aliments riches en lipides, entraînant une baisse des apports caloriques.

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité : environ 55 % après injection sous-cutanée.
• Tmax : ~ 11,7 heures.
• Volume de distribution : ~ 13 L.
• Liaison aux protéines : > 98 % (principalement albumine).
• Métabolisme : lentement dégradé par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et l’endopeptidase neutre (néprilysine) en polypeptides plus petits ; une fraction est totalement métabolisée en CO₂ et eau.
• Demi-vie : ~ 13 heures, autorisant une administration quotidienne.
• État d’équilibre : atteint après ~ 3 jours d’administration quotidienne.
• Excrétion : 6 % dans les urines et 5 % dans les fèces (essentiellement sous forme de métabolites ; le liraglutide intact n’est pas excrété).

Dans le programme d’essais cliniques SCALE pour la prise en charge chronique du poids :

• Perte de poids moyenne : environ 8 % du poids corporel (vs 2,6 % sous placebo).
• Répondeurs : 63 % ont perdu ≥ 5 % et 33 % ont perdu ≥ 10 % du poids.
• Risque cardiovasculaire : améliorations du tour de taille, de la pression artérielle et des paramètres lipidiques.
• Contrôle glycémique : baisse de l’HbA1c d’environ 1,3 % chez les patients diabétiques de type 2.
• Réduction de la progression du prédiabète au diabète de type 2.

Prise en charge chronique du poids (Saxenda, 3 mg une fois par jour) — en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue :

• Adultes en obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids (hypertension, diabète de type 2, dyslipidémie, syndrome d’apnée obstructive du sommeil).
• Patients pédiatriques ≥ 12 ans, pesant ≥ 60 kg et présentant un IMC initial correspondant à l’obésité selon les seuils internationaux.

Diabète de type 2 (Victoza, formulations à dosage inférieur jusqu’à 1,8 mg/jour) — en complément du régime et de l’activité physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients ≥ 10 ans atteints de diabète de type 2 ; en monothérapie ou en association à d’autres antidiabétiques.

Réduction du risque cardiovasculaire — pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal) chez l’adulte diabétique de type 2 avec maladie cardiovasculaire établie.

Association (Xultophy) — le liraglutide est également disponible associé à l’insuline dégludec en complément du régime et de l’activité physique chez l’adulte atteint de diabète de type 2.

Évaluation du traitement

Arrêter le liraglutide pour la perte de poids si le patient n’a pas perdu au moins 4 % du poids initial après 16 semaines à la dose de 3 mg/jour ; une perte de poids cliniquement significative est peu probable au-delà.

• Hypersensibilité au liraglutide ou à l’un des excipients.
• Antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT).
• Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Grossesse et allaitement.
• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et gastroparésie diabétique (pour la formulation 3 mg).

À utiliser avec prudence / données limitées : patients ≥ 75 ans (expérience limitée), insuffisance rénale ou hépatique sévère, maladie rénale terminale (non étudiée), insuffisance cardiaque NYHA III–IV, poids > 160 kg (non étudié).

Très fréquents (> 10 %) : nausées, diarrhée, constipation, vomissements, céphalées, dyspepsie, douleurs abdominales hautes.

Fréquents (1–10 %) : hypoglycémie (chez le diabétique sous traitement concomitant), insomnie, vertiges, dysgueusie, sécheresse buccale, gastrite, RGO, distension abdominale, flatulences, éructations, fatigue, réactions au site d’injection, lithiase biliaire, augmentation de la lipase et de l’amylase.

Peu fréquents (< 1 %) : déshydratation, pancréatite aiguë, retard de vidange gastrique, réactions allergiques, augmentation de la fréquence cardiaque.

Les effets digestifs sont typiquement légers à modérés et diminuent avec le temps, notamment lors de la titration.

• Médicaments oraux : le ralentissement de la vidange gastrique peut affecter l’absorption ; prendre les médicaments oraux nécessitant une absorption GI rapide 1 heure avant le liraglutide si besoin.
• Insuline et sécrétagogues : risque accru d’hypoglycémie ; envisager une réduction de dose.
• Warfarine : surveiller l’INR à l’instauration et à l’arrêt.
• Contraceptifs oraux : pas d’interaction cliniquement significative.

Ne pas mélanger le liraglutide à d’autres injectables.

Le liraglutide est administré une fois par jour par injection sous-cutanée, à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans aliments. Injecter dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras ; alterner les sites et utiliser une nouvelle aiguille à chaque fois. Ne pas injecter par voie IV ou IM.

Titration (perte de poids — cible 3 mg)

• Semaine 1 : 0,6 mg une fois par jour.
• Semaine 2 : 1,2 mg une fois par jour.
• Semaine 3 : 1,8 mg une fois par jour.
• Semaine 4 : 2,4 mg une fois par jour.
• À partir de la semaine 5 : 3,0 mg une fois par jour (entretien).

Si une augmentation de dose n’est pas tolérée pendant 2 semaines consécutives, envisager l’arrêt.

Dose oubliée

• Si la prochaine dose prévue est à plus de 12 heures : administrer dès que possible.
• À moins de 12 heures : omettre la dose oubliée.
• Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière dose : reprendre à 0,6 mg pour réduire les symptômes digestifs.

Avertissement sur la pancréatite

Arrêter en cas de suspicion de pancréatite (douleur abdominale sévère persistante, irradiant dans le dos, avec ou sans vomissements). Ne pas reprendre si la pancréatite est confirmée.

Tumeurs des cellules C thyroïdiennes

Dans les études animales, le liraglutide a induit des tumeurs des cellules C. Informer les patients des symptômes (masse cervicale, dysphonie, dysphagie, dyspnée).

Maladie vésiculaire

Une perte de poids substantielle augmente le risque de lithiase biliaire. Informer les patients des symptômes.

Hypoglycémie

Le risque augmente en association à l’insuline ou aux sulfamides. Éduquer les patients à la reconnaissance et au traitement.

Fréquence cardiaque

Peut augmenter la fréquence cardiaque de repos de 2 à 3 bpm. Surveiller ; arrêter en cas de tachycardie persistante.

Fonction rénale

Les effets digestifs peuvent provoquer une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë. Assurer une bonne hydratation.

Grossesse et allaitement

Arrêter en cas de grossesse. Contraception efficace pendant le traitement. Passage dans le lait maternel non établi ; non recommandé pendant l’allaitement.

Effet sur la conduite

Peut provoquer vertiges ou fatigue. Prudence à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Avant la première utilisation : conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, à l’écart du compartiment congélateur, dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler. À l’abri de la lumière.

Après la première utilisation : conserver à 30 °C maximum ou au réfrigérateur (2–8 °C). À utiliser dans les 30 jours. Garder le capuchon en place lorsqu’inutilisé.

Jeter les stylos usagés après 30 jours, même s’il reste de la solution.

30 mois lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale.