Imatynib

Imatynib jest pochodną 2-fenyloaminopirymidyny, środkiem neoplastycznym należącym do klasy inhibitorów kinazy tyrozynowej. Chociaż imatynib hamuje wiele kinaz tyrozynowych, jest dość selektywny wobec białka fuzyjnego BCR-ABL utworzonego przez translokację chromosomu Filadelfia. Szlak BCR-ABL kontroluje wiele kaskad downstream, które są silnie zaangażowane we wzrost nowotworowy — Ras/MAPK (proliferacja komórek), Src/Pax/Fak/Rac (motyka komórek) i PI3K/AKT/BCL-2 (regulacja apoptozy). Chociaż normalne komórki również zależą od tych szlaków, zwykle mają redundantne kinazy tyrozynowe, które pozwalają na ciągłą funkcję pomimo hamowania ABL, podczas gdy komórki nowotworowe zależne od BCR-ABL są nieproporcjonalnie dotknięte.

Mechanizm działania

Mezylan imatynibu hamuje kinazę tyrozynową BCR-ABL poprzez wiązanie się z kieszenią wiążącą ATP w miejscu aktywnym, zapobiegając fosforylacji downstream białek docelowych. Aktywacja ABL jest nadekspresjonowana w różnych guzach i jest silnie zaangażowana we wzrost i przeżycie komórek nowotworowych.

Imatynib hamuje również receptorowe kinazy tyrozynowe płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i -β) oraz czynnika komórek macierzystych / c-KIT, blokując zdarzenia komórkowe pośredniczone przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach GIST z aktywującymi mutacjami c-KIT.

Dodatkowe potwierdzone cele (zgodnie z profilem celów DrugBank):

• Kinaza fuzyjna BCR-ABL — główny cel w CML i Ph+ ALL.
• c-KIT (CD117) — czynnik napędzający w GIST i zaburzeniach komórek tucznych.
• PDGFR-α i -β — czynniki napędzające w DFSP, zespole hipereozynofilowym, MDS/MPN z przegrupowaniami PDGFR.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — dodatkowe kinazy hamowane w stężeniach klinicznych, przyczyniające się do szerszej aktywności (np. supresja osteoklastów przez CSF1R, sygnalizacja związana z włóknieniem przez DDR1/2).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: dobrze wchłaniany doustnie; średnia bezwzględna biodostępność 98%. Cmax osiągane w ciągu 2–4 godzin po dawce. AUC zwiększa się proporcjonalnie z dawką w zakresie 25–1000 mg. Kumulacja w stanie stacjonarnym 1,5–2,5-krotna przy dawkowaniu raz na dobę.
• Objętość dystrybucji: w stanie stacjonarnym Vd 295 ± 62,5 L u dorosłych pacjentów z CML; 167 ± 84 L u pacjentów pediatrycznych (przy 340 mg/m²).
• Wiązanie z białkami: ~95% z białkami osocza (głównie albuminą i α₁-kwaśną glikoproteiną) w istotnych klinicznie stężeniach.
• Metabolizm: głównie CYP3A4; mniejszy wkład CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Główny aktywny metabolit to N-demetylowana pochodna piperazyny (CGP74588) o potencji in vitro podobnej do macierzystej. Imatynib jest również mechanistycznym inhibitorem CYP3A4, co leży u podstaw kilku jego klinicznie istotnych interakcji lekowych.
• Okres półtrwania: ~18 godzin (macierzysty); ~40 godzin (aktywny metabolit CGP74588).
• Klirens: ~8 L/h (50 kg, wiek 50) do ~14 L/h (100 kg, wiek 50); zmienność międzypacjentowa ~40%.
• Wydalanie: głównie z kałem — ~81% dawki odzyskane w 7 dni (68% z kałem, 13% z moczem); 25% jako lek niezmieniony (5% z moczem, 20% z kałem), reszta jako metabolity.
• Transportery: substrat OCT1 (SLC22A1) dla wychwytu komórkowego — niska aktywność OCT1 w komórkach CD34+ CML jest udokumentowanym mechanizmem oporności na imatynib. Również substrat/inhibitor glikoproteiny P (ABCB1) i BCRP (ABCG2).

• Przewlekła białaczka szpikowa: pełna odpowiedź cytogenetyczna u 70–85% nowo zdiagnozowanego CML w fazie przewlekłej. 10-letnie przeżycie całkowite wynosi około 80–90% (w porównaniu z <20% w erze przed imatynibem). Wielu pacjentów osiąga głębokie odpowiedzi molekularne.
• Guzy stromalne przewodu pokarmowego (GIST): wskaźnik odpowiedzi 50–70% w zaawansowanej chorobie; wskaźnik kontroli choroby >80%; dramatycznie poprawione przeżycie.

Przewlekła białaczka szpikowa:

• Nowo zdiagnozowana CML w fazie przewlekłej z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+).
• CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub przełomu blastycznego po niepowodzeniu interferonu-alfa.

Guzy stromalne przewodu pokarmowego:

• KIT (CD117)-dodatnie nieoperacyjne lub przerzutowe GIST.
• Leczenie uzupełniające po chirurgicznej resekcji KIT-dodatniego GIST.

Inne wskazania:

• Ostra białaczka limfoblastyczna z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+ ALL).
• Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne związane z przegrupowaniami genu PDGFR.
• Agresywna mastocytoza układowa bez mutacji D816V c-KIT.
• Zespół hipereozynofilowy i przewlekła białaczka eozynofilowa.
• Włókniakomięsak guzowaty skóry (dermatofibrosarcoma protuberans).

• Nadwrażliwość na imatynib lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciąża (powoduje uszkodzenie płodu).

Bardzo częste (>10%): obrzęk (okołooczodołowy, kończyn dolnych), nudności, wymioty, biegunka, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, wysypka, zmęczenie, ból głowy.

Częste (1–10%): mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia), ból brzucha, niestrawność, przyrost masy ciała, bezsenność.

Poważne (mniej częste):

• Ciężka retencja płynów (wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze, obrzęk płuc).
• Ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona — rzadko).
• Hepatotoksyczność (zwiększone aktywności transaminaz, rzadko ciężkie zapalenie wątroby).
• Kardiotoksyczność (niewydolność serca).
• Zespół rozpadu guza.
• Perforacja przewodu pokarmowego lub krwawienie.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, klarytromycyna, rytonawir): zwiększają ekspozycję na imatynib.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec): zmniejszają ekspozycję na imatynib — unikać.
• Substraty CYP3A4: imatynib jest mechanistycznym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na współpodawane substraty CYP3A4 (np. simwastatyna, niektóre blokery kanałów wapniowych, leki immunosupresyjne).
• Warfaryna: imatynib wpływa na metabolizm warfaryny przez hamowanie CYP2C9; rozważyć heparynę drobnocząsteczkową zamiast lub monitorować INR ściśle.
• Paracetamol: imatynib może zwiększać ekspozycję.

Interakcje z pokarmem

• Unikać produktów z grejpfruta: grejpfrut hamuje metabolizm CYP3A4 i może zwiększać stężenia imatynibu w surowicy.
• Dziurawiec: indukuje CYP3A4 — może zmniejszać stężenie imatynibu w surowicy; unikać.
• Przyjmować z pokarmem i pełną szklanką wody: zmniejsza podrażnienie żołądka.

Standardowe dawkowanie

• CML, faza przewlekła: 400 mg doustnie raz na dobę.
• CML, faza akceleracji lub przełom blastyczny: 600 mg raz na dobę.
• GIST: 400 mg raz na dobę; można zwiększyć do 600–800 mg w przypadku progresji choroby.

Przyjmować z posiłkiem i dużą szklanką wody. Tabletki należy połykać w całości. Jeśli pacjent nie może połknąć, tabletki można rozproszyć w wodzie lub soku jabłkowym.

Monitorowanie

• Pełna morfologia krwi: tygodniowo początkowo, następnie co miesiąc.
• Testy czynności wątroby: co miesiąc; częściej przy nieprawidłowej wartości wyjściowej.
• Masa ciała i obrzęk: oceniać podczas każdej wizyty.
• Test ciążowy: przed rozpoczęciem u kobiet w wieku rozrodczym.

Ciąża

Imatynib jest wysoce teratogenny. Skuteczna antykoncepcja jest wymagana podczas leczenia, a lek powinien być odstawiony co najmniej 15 dni przed planowaną ciążą.

Postępowanie z częstymi działaniami niepożądanymi

• Obrzęk: diuretyki; redukcja dawki, jeśli ciężki.
• Nudności: przyjmować z pokarmem i pełną szklanką wody; leki przeciwwymiotne w razie potrzeby.
• Skurcze mięśni: chinina; suplementacja wapnia i magnezu.
• Wysypka: leki przeciwhistaminowe, miejscowe kortykosteroidy; systemowe kortykosteroidy w przypadku ciężkich reakcji.

Przechowywać w temperaturze pokojowej, poniżej 30°C. Chronić przed wilgocią. Przechowywać poza zasięgiem dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Zwykle wymagane jest przepisywanie przez specjalistę onkologa lub hematologa. Uwaga: scentralizowane pozwolenie EMA na obrót dla marki referencyjnej zostało wycofane w październiku 2023 r.; imatynib pozostaje szeroko dostępny jako generyk i poprzez krajowe pozwolenia w całej Europie i na świecie.