Formoterolo

Il formoterolo è un agonista selettivo dei recettori adrenergici beta-2 che rilassa la muscolatura liscia bronchiale e dilata le vie aeree. La sua elevata lipofilia ne consente la partizione nella membrana cellulare, creando un deposito di membrana che sostiene una durata d’azione di 12 ore, mentre una catena laterale idrofila consente un rapido legame al recettore e un’insorgenza di 2–3 minuti — combinazione che ha giustificato il suo posto nel moderno approccio mantenimento-e-reliever per la gestione dell’asma.

Meccanismo d’azione

• Agonismo del recettore beta-2: il formoterolo si lega al recettore β2-adrenergico sulla muscolatura liscia delle vie aeree, attivando le proteine Gs e l’adenilato ciclasi, che converte l’ATP in AMP ciclico. L’aumento dell’AMPc intracellulare attiva la proteina chinasi A, portando al rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e a broncodilatazione.
• Selettività: attività circa 200 volte superiore sui recettori β2 rispetto ai β1, riducendo al minimo (ma non eliminando) la stimolazione cardiaca. L’agonismo β1 residuo spiega la tachicardia e il tremore dose-dipendenti a dosi elevate.
• Effetti aggiuntivi: inibizione del rilascio di mediatori dei mastociti (istamina, leucotrieni, prostaglandine), riduzione dell’iperreattività della muscolatura liscia delle vie aeree, modulazione della secrezione di muco e un piccolo effetto sulla clearance ciliare.
• Insorgenza e durata: insorgenza della broncodilatazione ~2–3 minuti (paragonabile al salbutamolo); durata ~12 ore.
• Perché deve essere associato a un ICS nell’asma: la monoterapia con LABA nell’asma è associata a un aumento del rischio di riacutizzazioni gravi e morte correlata all’asma; la co-somministrazione di un corticosteroide inalatorio elimina tale rischio e affronta l’infiammazione eosinofila sottostante delle vie aeree.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità polmonare di una dose inalata ~43%; biodisponibilità sistemica totale (compresa la frazione deglutita) ~60%; rapidamente assorbito, Tmax 0,5–2 ore.
• Legame proteico: 31–38% (relativamente basso per i broncodilatatori inalatori); all’albumina.
• Metabolismo: principalmente per glucuronidazione diretta (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) e O-demetilazione seguita da glucuronidazione (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). I metaboliti sono inattivi.
• Emivita: emivita di eliminazione terminale inalatoria 7–10 ore; emivita plasmatica 1,7–2,3 ore dopo l’inalazione.
• Escrezione: dipendente da dose e via — circa 60% urinaria e 25–35% fecale dopo somministrazione sistemica; nell’asma dopo inalazione, ~10% nelle urine come farmaco immodificato, ~15–18% come glucuronidi diretti.
• Clearance: clearance renale ~157 mL/min dopo inalazione.

• Asma: trattamento di mantenimento in pazienti ≥6 anni (formulazione-dipendente), esclusivamente come associazione a dose fissa con un corticosteroide inalatorio (budesonide, beclometasone, mometasone, fluticasone). La strategia GINA supporta le associazioni ICS contenenti formoterolo sia come mantenimento programmato sia come reliever al bisogno (MART/SMART).
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): broncodilatazione di mantenimento in monoterapia, come LABA + LAMA a dose fissa (con aclidinio o glicopirronio), come ICS + LABA o come associazioni triple ICS + LABA + LAMA.
• Prevenzione del broncospasmo indotto dall’esercizio fisico in pazienti ≥12 anni — a breve termine, con terapia ICS di base proseguita nell’asma.

• Ipersensibilità al formoterolo o a uno qualsiasi degli eccipienti (incluse le proteine del latte nei DPI a base di lattosio per pazienti con allergia grave alle proteine del latte).
• Asma senza corticosteroide inalatorio concomitante — la monoterapia con LABA nell’asma è controindicata per l’aumentato rischio di mortalità.

Comuni (≥1/100, <1/10): tremore (fine, posturale), palpitazioni, tachicardia, mal di testa, crampi muscolari, irritazione della gola, secchezza delle fauci, tosse.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): nervosismo, agitazione, insonnia, vertigini, nausea, candidosi orofaringea (con associazioni ICS), ipopotassiemia (dosi elevate), iperglicemia, alterazione del gusto.

Rari (<1/1.000): aritmie cardiache (fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli), angina pectoris, variazioni della pressione arteriosa, broncospasmo paradosso, edema periferico, reazioni di ipersensibilità inclusi eruzione cutanea e angioedema.

Molto rari (<1/10.000): prolungamento del QTc, riacutizzazione di aritmie preesistenti.

• Altri agonisti beta-adrenergici (salbutamolo, salmeterolo, terbutalina): effetti cardiovascolari e metabolici additivi; utilizzare solo se clinicamente indicato.
• Beta-bloccanti, incluso il timololo oftalmico: possono antagonizzare l’effetto broncodilatatore — evitare ove possibile; β1-bloccanti cardioselettivi preferiti se essenziali.
• IMAO, antidepressivi triciclici e altri farmaci che prolungano il QT: aumentato rischio di effetti cardiovascolari e aritmie.
• Diuretici (dell’ansa e tiazidici), xantine (teofillina), corticosteroidi: ipopotassiemia additiva.
• Anestetici alogenati: aumentato rischio di aritmie durante l’anestesia generale — sospendere il formoterolo prima di interventi chirurgici programmati ove possibile.
• Antidiabetici: i β2 agonisti ad alte dosi aumentano la glicemia; monitorare e aggiustare la terapia antidiabetica.

Il formoterolo è somministrato esclusivamente per inalazione orale. I pazienti devono essere addestrati alla corretta tecnica inalatoria per il dispositivo prescritto; la tecnica varia notevolmente tra i DPI (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) e i pMDI.

Asma (associazione fissa con ICS)

• Adulti e adolescenti ≥12 anni (es. budesonide/formoterolo 200/6 μg o 160/4,5 μg): 1–2 inalazioni due volte al giorno per il mantenimento; inalazioni aggiuntive al bisogno per il sollievo sintomatico secondo la strategia MART, fino a un massimo giornaliero specificato dal produttore.
• Bambini 6–11 anni: associazioni a basso dosaggio (es. budesonide/formoterolo 100/6 μg o 80/4,5 μg) 1 inalazione due volte al giorno.

BPCO

• Monoterapia o in associazione: 12 μg due volte al giorno (DPI monoagente) o dosaggi di associazione fissa due volte al giorno.

Broncospasmo indotto dall’esercizio (≥12 anni)

• 12 μg per inalazione almeno 15 minuti prima dell’esercizio fisico, in modo occasionale; non per profilassi quotidiana.

Insufficienza renale

Nessun aggiustamento di dose.

Insufficienza epatica

Cautela nell’insufficienza epatica grave per la ridotta clearance.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato, salvo che sia vicino alla dose successiva. Non raddoppiare la dose. Nei regimi MART, le dosi programmate si assumono come previsto e le dosi reliever si assumono in base ai sintomi.

Sicurezza dei LABA nell’asma

I pazienti con asma devono utilizzare il formoterolo esclusivamente in associazione a un corticosteroide inalatorio. Un peggioramento del controllo dell’asma, un aumento dell’uso di reliever o un calo del PEF richiedono un aumento dell’ICS, non semplicemente più formoterolo.

Tecnica inalatoria

Dimostrare, osservare e ricontrollare la tecnica inalatoria a ogni occasione. Un flusso inspiratorio non ottimale può ridurre notevolmente la deposizione polmonare dei DPI; una scarsa coordinazione compromette l’erogazione dei pMDI e può beneficiare dell’uso del distanziatore (per i prodotti ICS-LABA pMDI).

Broncospasmo paradosso

Se sibili o dispnea peggiorano immediatamente dopo l’inalazione, sospendere e utilizzare un broncodilatatore a breve durata; passare a un altro principio attivo.

Ipopotassiemia e iperglicemia

Dosi elevate, in particolare in associazione con xantine, diuretici o corticosteroidi, possono produrre ipopotassiemia e iperglicemia significative. Monitorare nelle riacutizzazioni gravi dell’asma.

Malattia cardiovascolare

Utilizzare con cautela nei pazienti con grave malattia cardiovascolare, in particolare insufficienza coronarica, tachiaritmia, scompenso cardiaco grave o prolungamento del QT.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati dall’uso inalatorio suggeriscono nessun rischio teratogeno significativo; un asma non controllata comporta maggiore rischio del trattamento. Utilizzare quando chiaramente necessario.
• Allattamento: piccole quantità sono escrete nel latte materno; l’uso inalatorio è compatibile.

Effetti sulla guida

Nessuna o trascurabile influenza alle dosi terapeutiche. I pazienti che manifestano vertigini devono astenersi.

Conservare a temperatura inferiore a 25–30 °C a seconda della formulazione. Proteggere dall’umidità (i DPI sono particolarmente igroscopici); riposizionare prontamente il cappuccio del dispositivo. Non conservare le bombolette pMDI vicino a calore diretto o luce solare.

Tipicamente 2–3 anni dalla produzione per i dispositivi non aperti. Le finestre dopo l’apertura differiscono — cartucce DPI generalmente 3 mesi dopo la prima apertura; bombolette pMDI 3–6 mesi. Le fiale per nebulizzatore devono essere utilizzate immediatamente dopo l’apertura.

Richiesta prescrizione medica (Rx).