Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif du récepteur β2-adrénergique qui relâche le muscle lisse bronchique et dilate les voies aériennes. Sa forte lipophilie permet une partition dans la membrane cellulaire, créant un dépôt membranaire qui soutient une durée d’action de 12 heures, tandis qu’une chaîne latérale hydrophile permet un engagement rapide du récepteur et un délai d’action de 2 à 3 minutes — une combinaison qui justifie sa place dans la stratégie moderne de traitement de fond et de secours de l’asthme.

Mécanisme d’action

• Agonisme du récepteur β2 : le formotérol se lie au récepteur β2-adrénergique du muscle lisse des voies aériennes, active les protéines Gs et l’adénylate cyclase, qui convertit l’ATP en AMP cyclique. L’augmentation de l’AMPc intracellulaire active la protéine kinase A, entraînant le relâchement du muscle lisse bronchique et la bronchodilatation.
• Sélectivité : activité environ 200 fois supérieure sur les récepteurs β2 que sur les β1, minimisant (sans éliminer) la stimulation cardiaque. L’agonisme β1 résiduel explique la tachycardie et le tremblement dose-dépendants observés à fortes doses.
• Effets additionnels : inhibition de la libération de médiateurs mastocytaires (histamine, leucotriènes, prostaglandines), réduction de l’hyperréactivité musculaire lisse, modulation de la sécrétion de mucus et léger effet sur la clairance ciliaire.
• Début et durée d’action : début de la bronchodilatation ~ 2–3 minutes (comparable au salbutamol) ; durée ~ 12 heures.
• Pourquoi il doit être associé à un CSI dans l’asthme : la monothérapie par BALA dans l’asthme est associée à un risque accru d’exacerbation sévère et de décès lié à l’asthme ; la co-administration avec un corticostéroïde inhalé élimine ce risque et cible l’inflammation éosinophilique sous-jacente des voies aériennes.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité pulmonaire d’une dose inhalée ~ 43 % ; biodisponibilité systémique totale (y compris fraction déglutie) ~ 60 % ; absorption rapide, Tmax 0,5 à 2 heures.
• Liaison aux protéines : 31 à 38 % (relativement faible pour un bronchodilatateur inhalé) ; à l’albumine.
• Métabolisme : principalement par glucuronoconjugaison directe (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) et O-déméthylation suivie de glucuronoconjugaison (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). Les métabolites sont inactifs.
• Demi-vie : demi-vie terminale d’élimination inhalée 7 à 10 heures ; demi-vie plasmatique 1,7 à 2,3 heures après inhalation.
• Excrétion : dépendante de la dose et de la voie — environ 60 % urinaire et 25–35 % fécale après administration systémique ; dans l’asthme après inhalation, ~ 10 % dans l’urine sous forme inchangée, ~ 15–18 % sous forme de glucuronides directs.
• Clairance : clairance rénale ~ 157 mL/min après inhalation.

• Asthme : traitement de fond chez les patients ≥ 6 ans (selon la formulation), exclusivement en association fixe avec un corticostéroïde inhalé (budésonide, béclométasone, mométasone, fluticasone). La stratégie GINA recommande les associations CSI contenant du formotérol à la fois en traitement de fond programmé et en secours à la demande (MART/SMART).
• Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : bronchodilatation de fond en monothérapie, en association fixe BALA + AMLA (avec aclidinium ou glycopyrronium), en CSI + BALA ou en associations triples CSI + BALA + AMLA.
• Prévention du bronchospasme induit par l’exercice chez les patients ≥ 12 ans — à court terme, avec poursuite du CSI de fond dans l’asthme.

• Hypersensibilité au formotérol ou à l’un des excipients (y compris la protéine de lait dans les DPI à base de lactose chez les patients allergiques sévères à la protéine de lait).
• Asthme sans corticostéroïde inhalé concomitant — la monothérapie par BALA dans l’asthme est contre-indiquée en raison d’un risque accru de mortalité.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : tremblement (fin, postural), palpitations, tachycardie, céphalées, crampes musculaires, irritation pharyngée, sécheresse buccale, toux.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : nervosité, agitation, insomnie, vertiges, nausées, candidose oropharyngée (avec les associations CSI), hypokaliémie (doses élevées), hyperglycémie, troubles du goût.

Rares (< 1/1 000) : arythmie cardiaque (fibrillation atriale, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles), angor, variations tensionnelles, bronchospasme paradoxal, œdème périphérique, réactions d’hypersensibilité y compris éruption et angiœdème.

Très rares (< 1/10 000) : allongement du QTc, exacerbation d’une arythmie préexistante.

• Autres agonistes bêta-adrénergiques (salbutamol, salmétérol, terbutaline) : effets cardiovasculaires et métaboliques additifs ; à utiliser uniquement si cliniquement justifié.
• Bêta-bloquants, y compris timolol ophtalmique : peuvent antagoniser l’effet bronchodilatateur — à éviter si possible ; les bêta-bloquants β1 cardiosélectifs sont préférés si indispensables.
• IMAO, antidépresseurs tricycliques et autres médicaments allongeant le QT : risque accru d’effets cardiovasculaires et d’arythmie.
• Diurétiques (de l’anse et thiazidiques), xanthines (théophylline), corticostéroïdes : hypokaliémie additive.
• Anesthésiques halogénés : risque accru d’arythmie en anesthésie générale — interrompre le formotérol avant chirurgie programmée si possible.
• Antidiabétiques : les β2-agonistes à fortes doses élèvent la glycémie ; surveiller et ajuster le traitement antidiabétique.

Le formotérol est administré exclusivement par inhalation orale. Les patients doivent être formés à la technique d’inhalation correcte du dispositif prescrit ; la technique varie substantiellement entre DPI (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) et pMDI.

Asthme (association fixe avec CSI)

• Adultes et adolescents ≥ 12 ans (par ex. budésonide/formotérol 200/6 µg ou 160/4,5 µg) : 1 à 2 inhalations deux fois par jour en traitement de fond ; inhalations supplémentaires au besoin pour le soulagement des symptômes selon la stratégie MART, jusqu’à un maximum quotidien défini par le fabricant.
• Enfants 6–11 ans : associations à dosages plus faibles (par ex. budésonide/formotérol 100/6 µg ou 80/4,5 µg) — 1 inhalation deux fois par jour.

BPCO

• Monothérapie ou en association : 12 µg deux fois par jour (DPI en monodose) ou dosages fixes en association deux fois par jour.

Bronchospasme induit par l’exercice (≥ 12 ans)

• 12 µg par inhalation au moins 15 minutes avant l’exercice, de façon ponctuelle ; non destiné à la prophylaxie quotidienne.

Insuffisance rénale

Pas d’ajustement posologique.

Insuffisance hépatique

Prudence en cas d’insuffisance hépatique sévère du fait de la clairance réduite.

Dose oubliée

Prendre dès que possible, sauf si proche de la dose suivante prévue. Ne pas doubler. Dans les schémas MART, les doses programmées sont prises comme prévu et les doses de secours sont prises sur symptômes.

Sécurité des BALA dans l’asthme

Les patients asthmatiques ne doivent utiliser le formotérol qu’en association à un corticostéroïde inhalé. L’aggravation du contrôle de l’asthme, l’augmentation du recours au secours ou la baisse du débit de pointe imposent une augmentation du CSI, et non un simple ajout de formotérol.

Technique d’inhalation

Démontrer, observer et revérifier la technique à chaque occasion. Un débit inspiratoire insuffisant peut diminuer fortement le dépôt pulmonaire des DPI ; une mauvaise coordination compromet la délivrance des pMDI et peut bénéficier d’une chambre d’inhalation (pour les pMDI associés CSI-BALA).

Bronchospasme paradoxal

Si une dyspnée ou des sifflements s’aggravent immédiatement après l’inhalation, arrêter et utiliser un bronchodilatateur d’action rapide ; passer à un autre agent.

Hypokaliémie et hyperglycémie

Les fortes doses, en particulier en association à des xanthines, diurétiques ou corticostéroïdes, peuvent entraîner une hypokaliémie et une hyperglycémie significatives. Surveiller dans les exacerbations sévères d’asthme.

Maladie cardiovasculaire

À utiliser avec prudence chez les patients atteints de cardiopathie sévère, en particulier insuffisance coronarienne, tachyarythmie, insuffisance cardiaque sévère ou allongement du QT.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : les données issues de l’utilisation inhalée ne suggèrent pas de risque tératogène significatif ; l’asthme non contrôlé présente un risque supérieur à celui du traitement. À utiliser si nécessaire.
• Allaitement : faibles quantités passant dans le lait maternel ; usage inhalé compatible.

Effet sur la conduite

Influence nulle ou négligeable aux doses thérapeutiques. Les patients présentant des vertiges doivent s’en abstenir.

À conserver à une température inférieure à 25–30 °C selon la formulation. À l’abri de l’humidité (les DPI sont particulièrement hygroscopiques) ; remettre rapidement le capuchon. Ne pas conserver les pMDI près d’une source de chaleur ou de la lumière directe.

Typiquement 2 à 3 ans à compter de la fabrication pour les dispositifs non ouverts. Les délais après ouverture diffèrent — cartouches DPI : généralement 3 mois ; pMDI : 3 à 6 mois. Les ampoules pour nébuliseur doivent être utilisées immédiatement après ouverture.

Soumis à prescription médicale (Rx).