Formoterol

Formoterol is een selectieve bèta-2-adrenerge receptoragonist die het bronchiale gladde spierweefsel ontspant en de luchtwegen verwijdt. De hoge lipofiliciteit maakt verdeling in het celmembraan mogelijk, waardoor een membraandepot ontstaat dat een werkingsduur van 12 uur ondersteunt, terwijl een hydrofiele zijketen snelle receptorbinding mogelijk maakt en een aanvang in 2–3 minuten — een combinatie die de plaats van formoterol in de moderne onderhouds- en aanvalstherapie bij astma rechtvaardigt.

Werkingsmechanisme

• Bèta-2-receptoragonisme: formoterol bindt aan de β2-adrenerge receptor op het gladde spierweefsel van de luchtwegen en activeert Gs-eiwitten en adenylylcyclase, die ATP omzetten in cyclisch AMP. Verhoogd intracellulair cAMP activeert proteïnekinase A, wat leidt tot ontspanning van het bronchiale gladde spierweefsel en bronchodilatatie.
• Selectiviteit: ongeveer 200-voudig grotere activiteit op β2-receptoren dan op β1-receptoren, wat cardiale stimulatie minimaliseert (maar niet uitsluit). Residuaal β1-agonisme verklaart de dosisafhankelijke tachycardie en tremor bij hoge doses.
• Aanvullende effecten: remming van de mediatorvrijgave door mestcellen (histamine, leukotriënen, prostaglandinen), vermindering van hyperreactiviteit van het gladde spierweefsel van de luchtwegen, modulatie van de slijmsecretie en een klein effect op de ciliaire klaring.
• Aanvang en duur: aanvang van de bronchodilatatie ~2–3 minuten (vergelijkbaar met salbutamol); duur ~12 uur.
• Waarom het bij astma met een ICS moet worden gecombineerd: LABA-monotherapie bij astma wordt geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige exacerbatie en astma-gerelateerde sterfte; gelijktijdige toediening met een inhalatiecorticosteroïde elimineert dit risico en behandelt de onderliggende eosinofiele luchtwegontsteking.

Farmacokinetiek

• Absorptie: pulmonale biologische beschikbaarheid van een geïnhaleerde dosis ~43%; totale systemische biologische beschikbaarheid (inclusief ingeslikte fractie) ~60%; snel geabsorbeerd, Tmax 0,5–2 uur.
• Eiwitbinding: 31–38% (relatief laag voor geïnhaleerde bronchodilatatoren); aan albumine.
• Metabolisme: voornamelijk via directe glucuronidering (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) en O-demethylatie gevolgd door glucuronidering (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). De metabolieten zijn inactief.
• Halfwaardetijd: geïnhaleerde terminale eliminatiehalfwaardetijd 7–10 uur; plasmahalfwaardetijd 1,7–2,3 uur na inhalatie.
• Uitscheiding: dosis- en routeafhankelijk — ongeveer 60% in de urine en 25–35% in de feces na systemische toediening; bij astma na inhalatie ~10% in de urine als onveranderd geneesmiddel, ~15–18% als directe glucuroniden.
• Klaring: renale klaring ~157 mL/min na inhalatie.

• Astma: onderhoudsbehandeling bij patiënten vanaf ≥6 jaar (formuleringsafhankelijk), uitsluitend als vaste-dosiscombinatie met een inhalatiecorticosteroïde (budesonide, beclometason, mometason, fluticason). De GINA-strategie ondersteunt formoterol-bevattende ICS-combinaties zowel als gepland onderhoud als als zo nodig te gebruiken verlichter (MART/SMART).
• Chronische obstructieve longziekte (COPD): onderhoudsbronchodilatatie als monotherapie, als vaste-dosiscombinatie LABA + LAMA (met aclidinium of glycopyrronium), als ICS + LABA, of als triple-combinatie ICS + LABA + LAMA.
• Preventie van inspanningsgebonden bronchospasme bij patiënten ≥12 jaar — kortdurend, bij astma met voortgezette ICS-achtergrondtherapie.

• Overgevoeligheid voor formoterol of voor een van de hulpstoffen (waaronder melkeiwit in lactose-gebaseerde DPI’s bij patiënten met ernstige melkeiwitallergie).
• Astma zonder gelijktijdige inhalatiecorticosteroïde — LABA-monotherapie bij astma is gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd mortaliteitsrisico.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): tremor (fijn, postureel), palpitaties, tachycardie, hoofdpijn, spierkrampen, keelirritatie, droge mond, hoest.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): nervositeit, agitatie, slapeloosheid, duizeligheid, misselijkheid, orofaryngeale candidiasis (bij ICS-combinaties), hypokaliëmie (hoge doses), hyperglykemie, smaakstoornis.

Zelden (<1/1.000): hartritmestoornis (atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, extrasystolen), angina pectoris, variaties van de bloeddruk, paradoxale bronchospasme, perifeer oedeem, overgevoeligheidsreacties waaronder huiduitslag en angio-oedeem.

Zeer zelden (<1/10.000): QTc-verlenging, verergering van bestaande aritmie.

• Andere bèta-adrenerge agonisten (salbutamol, salmeterol, terbutaline): additieve cardiovasculaire en metabole effecten; alleen gebruiken indien klinisch geïndiceerd.
• Bètablokkers, waaronder oftalmologische timolol: kunnen het bronchodilaterende effect tegengaan — waar mogelijk vermijden; bij noodzaak hebben cardioselectieve β1-blokkers de voorkeur.
• MAO-remmers, tricyclische antidepressiva en andere QT-verlengende middelen: verhoogd risico op cardiovasculaire effecten en aritmie.
• Diuretica (lus- en thiazide), xanthines (theofylline), corticosteroïden: additieve hypokaliëmie.
• Gehalogeneerde anesthetica: verhoogd risico op aritmie tijdens algehele anesthesie — waar mogelijk formoterol staken vóór electieve chirurgie.
• Antidiabetica: hoge doses β2-agonisten verhogen de bloedglucose; controleer en pas de antidiabetische therapie aan.

Formoterol wordt uitsluitend toegediend via orale inhalatie. Patiënten dienen te worden getraind in de juiste inhalatietechniek voor het specifieke voorgeschreven apparaat; de techniek verschilt aanzienlijk tussen DPI’s (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) en pMDI’s.

Astma (vaste-dosiscombinatie met ICS)

• Volwassenen en adolescenten ≥12 jaar (bijv. budesonide/formoterol 200/6 μg of 160/4,5 μg): 1–2 inhalaties tweemaal daags voor onderhoud; aanvullende inhalaties zo nodig voor symptoomverlichting onder de MART-strategie, tot een door de fabrikant gespecificeerd dagmaximum.
• Kinderen 6–11 jaar: lagere sterktecombinaties (bijv. budesonide/formoterol 100/6 μg of 80/4,5 μg) 1 inhalatie tweemaal daags.

COPD

• Monotherapie of in combinatie: 12 μg tweemaal daags (enkelvoudig middel DPI) of vaste-combinatiesterkten tweemaal daags.

Inspanningsgebonden bronchospasme (≥12 jaar)

• 12 μg via inhalatie ten minste 15 minuten vóór inspanning, op incidentele basis; niet voor dagelijkse profylaxe.

Nierfunctiestoornis

Geen dosisaanpassing.

Leverfunctiestoornis

Voorzichtigheid bij ernstige leverfunctiestoornis vanwege verminderde klaring.

Vergeten dosis

Innemen zodra de vergeten dosis wordt opgemerkt, tenzij dicht bij de volgende geplande dosis. Niet verdubbelen. In MART-regimes worden geplande doses zoals voorzien ingenomen en worden verlichtende doses op symptomen ingenomen.

LABA-veiligheid bij astma

Patiënten met astma mogen formoterol uitsluitend in combinatie met een inhalatiecorticosteroïde gebruiken. Verslechtering van de astmacontrole, toegenomen gebruik van verlichters of een dalende piekstroom vereist een opstapping van de ICS, niet eenvoudigweg meer formoterol.

Inhalatietechniek

Demonstreer, observeer en hercontroleer de inhalatietechniek bij elke gelegenheid. Suboptimale inspiratoire stroom kan de longdepositie via een DPI ernstig verminderen; slechte coördinatie compromitteert de afgifte via een pMDI en kan baat hebben bij gebruik van een voorzetkamer (voor ICS-LABA pMDI-producten).

Paradoxale bronchospasme

Als piepen of kortademigheid onmiddellijk na inhalatie verergert, stoppen en een kortwerkende bronchodilatator gebruiken; overschakelen op een ander middel.

Hypokaliëmie en hyperglykemie

Hoge doses, met name in combinatie met xanthines, diuretica of corticosteroïden, kunnen significante hypokaliëmie en hyperglykemie veroorzaken. Controleer bij ernstige astma-exacerbaties.

Cardiovasculaire ziekte

Voorzichtig gebruiken bij patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekte, met name coronaire insufficiëntie, tachyaritmie, ernstig hartfalen of QT-verlenging.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: gegevens over geïnhaleerd gebruik suggereren geen significant teratogeen risico; ongecontroleerd astma brengt grotere risico’s met zich mee dan behandeling. Gebruik wanneer duidelijk geïndiceerd.
• Borstvoeding: kleine hoeveelheden worden uitgescheiden in moedermelk; geïnhaleerd gebruik is verenigbaar.

Effect op rijvaardigheid

Geen of verwaarloosbare invloed bij therapeutische doses. Patiënten met duizeligheid dienen zich te onthouden van het besturen van een voertuig.

Bewaren beneden 25–30 °C afhankelijk van de formulering. Beschermen tegen vocht (DPI’s zijn bijzonder hygroscopisch); plaats de dop direct terug. Bewaar pMDI-busjes niet in de buurt van directe warmte of zonlicht.

Doorgaans 2–3 jaar vanaf vervaardiging voor ongeopende apparaten. Termijnen na opening verschillen — DPI-cartridges over het algemeen 3 maanden na eerste opening; pMDI-busjes 3–6 maanden. Vernevelaarampullen moeten direct na opening worden gebruikt.

Recept vereist (Rx).