Formoterol

El formoterol es un agonista selectivo del receptor β2-adrenérgico que relaja la musculatura lisa bronquial y dilata las vías respiratorias. Su elevada lipofilicidad permite su distribución hacia la membrana celular, creando un depósito en la membrana que sustenta una duración de acción de 12 horas, mientras que una cadena lateral hidrófila permite la unión rápida al receptor y un inicio de acción de 2 a 3 minutos — combinación que justificó su lugar en el enfoque moderno de mantenimiento y alivio en el manejo del asma.

Mecanismo de acción

• Agonismo del receptor β2: el formoterol se une al receptor β2-adrenérgico de la musculatura lisa de las vías respiratorias, activando las proteínas Gs y la adenilil ciclasa, que convierte el ATP en AMP cíclico. La elevación del AMPc intracelular activa la proteína quinasa A, dando lugar a la relajación de la musculatura lisa bronquial y a la broncodilatación.
• Selectividad: actividad aproximadamente 200 veces mayor en los receptores β2 que en los β1, minimizando (pero no eliminando) la estimulación cardíaca. El agonismo β1 residual explica la taquicardia y el temblor dependientes de la dosis observados a dosis altas.
• Efectos adicionales: inhibición de la liberación de mediadores por los mastocitos (histamina, leucotrienos, prostaglandinas), reducción de la hiperreactividad de la musculatura lisa de las vías respiratorias, modulación de la secreción de moco y un pequeño efecto sobre el aclaramiento ciliar.
• Inicio y duración: inicio de la broncodilatación ~ 2 a 3 minutos (comparable al salbutamol); duración ~ 12 horas.
• Por qué debe combinarse con un CI en el asma: la monoterapia con LABA en el asma se asocia a mayor riesgo de exacerbación grave y de muerte relacionada con el asma; la coadministración con un corticosteroide inhalado elimina este riesgo y aborda la inflamación eosinofílica subyacente de las vías respiratorias.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad pulmonar de una dosis inhalada ~ 43 %; biodisponibilidad sistémica total (incluida la fracción deglutida) ~ 60 %; absorción rápida, Tmax 0,5 a 2 horas.
• Unión a proteínas: 31 a 38 % (relativamente baja para los broncodilatadores inhalados); a la albúmina.
• Metabolismo: principalmente por glucuronidación directa (UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15) y O-desmetilación seguida de glucuronidación (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6). Los metabolitos son inactivos.
• Semivida: semivida de eliminación terminal tras inhalación de 7 a 10 horas; semivida plasmática 1,7 a 2,3 horas tras inhalación.
• Excreción: dependiente de la dosis y la vía — aproximadamente 60 % urinaria y 25 a 35 % fecal tras administración sistémica; en el asma tras inhalación, ~ 10 % en orina como fármaco inalterado, ~ 15 a 18 % como glucurónidos directos.
• Aclaramiento: aclaramiento renal ~ 157 mL/min tras inhalación.

• Asma: tratamiento de mantenimiento en pacientes ≥ 6 años (dependiente de la formulación), exclusivamente en combinación a dosis fija con un corticosteroide inhalado (budesonida, beclometasona, mometasona, fluticasona). La estrategia GINA respalda las combinaciones CI con formoterol tanto como mantenimiento programado como aliviador a demanda (MART/SMART).
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): broncodilatación de mantenimiento como monoterapia, como combinación LABA + LAMA a dosis fija (con aclidinio o glicopirronio), como CI + LABA o como combinaciones triples CI + LABA + LAMA.
• Prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio en pacientes ≥ 12 años — a corto plazo, manteniendo la terapia de base con CI en el asma.

• Hipersensibilidad al formoterol o a cualquiera de los excipientes (incluida la proteína de leche en los DPI con lactosa para pacientes con alergia grave a la proteína de leche).
• Asma sin corticosteroide inhalado concomitante — la monoterapia con LABA en el asma está contraindicada por el mayor riesgo de mortalidad.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): temblor (fino, postural), palpitaciones, taquicardia, cefalea, calambres musculares, irritación faríngea, sequedad bucal, tos.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): nerviosismo, agitación, insomnio, mareo, náuseas, candidiasis orofaríngea (con combinaciones CI), hipopotasemia (dosis altas), hiperglucemia, alteración del gusto.

Raros (< 1/1000): arritmia cardíaca (fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, extrasístoles), angina de pecho, variaciones de la presión arterial, broncoespasmo paradójico, edema periférico, reacciones de hipersensibilidad incluidas erupción y angioedema.

Muy raros (< 1/10 000): prolongación del intervalo QTc, exacerbación de arritmia preexistente.

• Otros agonistas β-adrenérgicos (salbutamol, salmeterol, terbutalina): efectos cardiovasculares y metabólicos aditivos; usar solo cuando esté clínicamente indicado.
• Betabloqueantes, incluido el timolol oftálmico: pueden antagonizar el efecto broncodilatador — evitar siempre que sea posible; preferir β1-bloqueantes cardioselectivos si son imprescindibles.
• Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y otros agentes que prolongan el QT: mayor riesgo de efectos cardiovasculares y arritmia.
• Diuréticos (de asa y tiazídicos), xantinas (teofilina), corticosteroides: hipopotasemia aditiva.
• Anestésicos halogenados: mayor riesgo de arritmia durante la anestesia general — suspender el formoterol antes de la cirugía electiva siempre que sea posible.
• Antidiabéticos: los agonistas β2 a dosis altas elevan la glucemia; vigilar y ajustar la terapia antidiabética.

El formoterol se administra exclusivamente por inhalación oral. Los pacientes deben ser entrenados en la técnica correcta del inhalador específico prescrito; la técnica varía sustancialmente entre DPI (Turbuhaler, Aerolizer, Spiromax, Easyhaler, Genuair) y pMDI.

Asma (combinación a dosis fija con CI)

• Adultos y adolescentes ≥ 12 años (p. ej., budesonida/formoterol 200/6 μg o 160/4,5 μg): 1 a 2 inhalaciones dos veces al día como mantenimiento; inhalaciones adicionales según necesidad para el alivio sintomático bajo la estrategia MART, hasta un máximo diario especificado por el fabricante.
• Niños de 6 a 11 años: combinaciones de menor potencia (p. ej., budesonida/formoterol 100/6 μg o 80/4,5 μg) 1 inhalación dos veces al día.

EPOC

• Monoterapia o en combinación: 12 μg dos veces al día (DPI de agente único) o presentaciones combinadas a dosis fija dos veces al día.

Broncoespasmo inducido por el ejercicio (≥ 12 años)

• 12 μg por inhalación al menos 15 minutos antes del ejercicio, de forma ocasional; no para la profilaxis diaria.

Insuficiencia renal

Sin ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

Precaución en la insuficiencia hepática grave por la reducción del aclaramiento.

Dosis omitida

Tomarla en cuanto se recuerde, salvo que esté próxima la siguiente dosis programada. No duplicar la dosis. En las pautas MART, las dosis programadas se toman según lo previsto y las dosis de alivio se toman según los síntomas.

Seguridad de los LABA en el asma

Los pacientes con asma deben utilizar el formoterol solo en combinación con un corticosteroide inhalado. El empeoramiento del control del asma, el aumento del uso del aliviador o el descenso del flujo espiratorio máximo requiere escalado del CI, no simplemente más formoterol.

Técnica de inhalación

Demostrar, observar y reevaluar la técnica de inhalación en cada oportunidad. Un flujo inspiratorio subóptimo puede reducir drásticamente el depósito pulmonar del DPI; una coordinación deficiente compromete la administración con pMDI y puede beneficiarse del uso de cámara espaciadora (para los productos CI-LABA en pMDI).

Broncoespasmo paradójico

Si las sibilancias o la disnea empeoran inmediatamente tras la inhalación, detener el uso y utilizar un broncodilatador de acción corta; cambiar a un agente alternativo.

Hipopotasemia e hiperglucemia

Dosis altas, sobre todo en combinación con xantinas, diuréticos o corticosteroides, pueden producir hipopotasemia e hiperglucemia significativas. Vigilar en las exacerbaciones graves del asma.

Enfermedad cardiovascular

Usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, en particular insuficiencia coronaria, taquiarritmia, insuficiencia cardíaca grave o prolongación del QT.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: los datos del uso inhalado sugieren ausencia de riesgo teratogénico significativo; el asma no controlada conlleva mayor riesgo que el tratamiento. Usar cuando esté claramente indicado.
• Lactancia: se excretan pequeñas cantidades en la leche materna; el uso inhalado es compatible.

Efecto sobre la conducción

Influencia nula o insignificante a dosis terapéuticas. Los pacientes con mareo deben abstenerse.

Conservar por debajo de 25 a 30 °C según la formulación. Proteger de la humedad (los DPI son particularmente higroscópicos); cerrar de inmediato el tapón del dispositivo. No conservar los cartuchos pMDI cerca de fuentes directas de calor o luz solar.

Habitualmente 2 a 3 años desde la fabricación para los dispositivos sin abrir. Las ventanas tras la apertura difieren — los cartuchos DPI generalmente 3 meses tras la primera apertura; los cartuchos pMDI 3 a 6 meses. Las ampollas para nebulización deben utilizarse inmediatamente tras la apertura.

Con receta médica (Rx).