Apixabán

El apixabán es un anticoagulante oral directo que inhibe de forma selectiva y reversible el factor Xa de la coagulación (FXa), impidiendo la conversión de protrombina en trombina e interrumpiendo así la amplificación de la cascada de coagulación. A diferencia de las heparinas, el apixabán no requiere antitrombina III como cofactor, y a diferencia de la warfarina no actúa mediante la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

Mecanismo de acción

• Inhibición directa y reversible del factor Xa: el apixabán se une al sitio activo del factor Xa con alta afinidad y selectividad, inhibiendo tanto la enzima libre como el FXa unido al complejo protrombinasa en la superficie de las plaquetas activadas. Esta doble inhibición es clínicamente relevante porque el FXa asociado al coágulo está protegido frente a los inhibidores dependientes de antitrombina, como la heparina.
• Efectos posteriores: dado que una sola molécula de FXa genera un gran número de moléculas de trombina, la inhibición selectiva de FXa reduce de forma potente la generación de trombina, preservando mejor la actividad hemostática residual de trombina que los inhibidores directos de la trombina.
• Sin efecto directo sobre la función plaquetaria: el apixabán no inhibe la agregación plaquetaria, aunque puede prolongarse el tiempo de hemorragia de forma secundaria a la menor generación de trombina.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad oral de aproximadamente 50 % (rango 43–46 % en algunos estudios); concentración plasmática máxima en 3 a 4 horas. La absorción no se ve afectada clínicamente por los alimentos.
• Volumen de distribución: aproximadamente 21 L — distribución tisular relativamente limitada.
• Unión a proteínas: 92–94 %, principalmente a la albúmina plasmática.
• Metabolismo: hepático, principalmente mediante CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2J2. El metabolito principal, O-desmetil apixabán sulfato, es farmacológicamente inactivo. Aproximadamente el 50 % de una dosis oral se excreta de forma inalterada.
• Semivida: aproximadamente 12 horas, lo que respalda la administración dos veces al día.
• Excreción: múltiples vías — aproximadamente el 27 % renal (la menor dependencia renal entre los ACOD); el resto es biliar e intestinal. Esta eliminación equilibrada es clínicamente importante en pacientes con función renal alterada.
• Transportadores: sustrato de la P-glicoproteína (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP/ABCG2); la combinación con inhibidores o inductores potentes de P-gp y CYP3A4 puede alterar significativamente la exposición al apixabán.

• Fibrilación auricular no valvular (FANV): prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con uno o más factores de riesgo (como ictus o AIT previo, edad ≥ 75 años, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca sintomática).
• Trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP): tratamiento de la TVP y EP agudas y prevención de la TVP y EP recurrentes tras la terapia inicial.
• Profilaxis de TEV postoperatoria: prevención de la tromboembolia venosa en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o de rodilla.

• Hipersensibilidad al apixabán o a alguno de los excipientes.
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Hepatopatía asociada a coagulopatía y a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante.
• Lesiones o procesos con riesgo significativo de hemorragia mayor (p. ej., úlcera gastrointestinal actual o reciente, neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesión cerebral o medular reciente, cirugía reciente cerebral, espinal u ocular, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores).
• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, salvo el cambio de tratamiento o cuando se administra heparina no fraccionada a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia; hemorragia — ocular (incluida conjuntival), gastrointestinal, rectal, gingival, del tracto urogenital; epistaxis; náuseas; contusión (hematomas); aumento de la gammaglutamiltransferasa; hematuria; hemorragia posprocedimiento.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): trombocitopenia; hipersensibilidad, edema alérgico, anafilaxia; prurito, alopecia; hemorragia intracraneal; hemoptisis; hemorragia intraabdominal, hemorragia hemorroidal, hemorragia bucal, hematoquecia; hipotensión (incluida la perioperatoria); pruebas de función hepática alteradas — aumento de AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina.

Raros (< 1/1000): hemorragia del tracto respiratorio; hemorragia retroperitoneal; hemorragia muscular.

Frecuencia no conocida: angioedema.

Riesgo hemorrágico: como cabe esperar por su mecanismo, la principal preocupación de seguridad es la hemorragia. En el ensayo pivotal ARISTOTLE (apixabán frente a warfarina en FANV), el apixabán demostró menores tasas de hemorragia mayor e intracraneal que la warfarina, al tiempo que redujo el ictus y la embolia sistémica.

• Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y P-gp (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir): contraindicados o a evitar — aumentan significativamente la exposición al apixabán.
• Inductores duales potentes de CYP3A4 y P-gp (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de san Juan): disminuyen sustancialmente la exposición al apixabán; debe evitarse la administración conjunta.
• Otros anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (heparinas, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, inhibidores directos de la trombina, antagonistas de la vitamina K, doble terapia antiagregante): aumentan el riesgo hemorrágico; la combinación requiere una justificación clínica cuidadosa.
• AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2: mayor riesgo hemorrágico.
• ISRS e IRSN: pueden aumentar moderadamente el riesgo hemorrágico.
• Zumo de pomelo: contiene inhibidores del CYP3A4; grandes cantidades pueden aumentar la exposición.

Los comprimidos de apixabán se toman por vía oral con o sin alimentos, tragados enteros con agua. En pacientes incapaces de tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de apixabán pueden triturarse y suspenderse en agua, dextrosa al 5 % en agua o zumo de manzana, o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente.

Fibrilación auricular no valvular

• Dosis estándar: 5 mg dos veces al día.
• Dosis reducida (2,5 mg dos veces al día): en pacientes con al menos dos de los siguientes criterios — edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 µmol/L). También en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15–29 mL/min).

Tratamiento de TVP/EP

• Inicial: 10 mg dos veces al día durante 7 días.
• Mantenimiento: 5 mg dos veces al día.
• Prevención prolongada de recurrencia (tras al menos 6 meses de tratamiento estándar): 2,5 mg dos veces al día.

Profilaxis de TEV tras reemplazo de cadera o rodilla

• Dosis: 2,5 mg dos veces al día, comenzando 12 a 24 horas después de la cirugía.
• Duración: 32 a 38 días tras prótesis de cadera; 10 a 14 días tras prótesis de rodilla.

Insuficiencia renal

• ClCr ≥ 30 mL/min: sin ajuste de dosis para las indicaciones de TEV.
• ClCr 15–29 mL/min: utilizar con precaución; aplicar dosis reducida en FANV.
• ClCr < 15 mL/min o diálisis: no recomendado.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste de dosis.
• Moderada (Child-Pugh B): utilizar con precaución.
• Grave (Child-Pugh C): no recomendado.

Olvido de dosis

Tomar la dosis olvidada en cuanto se recuerde el mismo día, y reanudar la dosificación dos veces al día como antes. No duplicar la siguiente dosis.

Manejo de hemorragias

No es necesaria una monitorización rutinaria de la coagulación, pero pueden utilizarse ensayos anti-FXa calibrados para apixabán en situaciones de urgencia. El agente reversor específico andexanet alfa está aprobado para la hemorragia potencialmente mortal o incontrolada con apixabán; las opciones no específicas incluyen el concentrado de complejo protrombínico de cuatro factores (CCP-4F), el carbón activado (en las 2 a 6 horas posteriores a la sobredosis) y medidas de soporte.

Procedimientos quirúrgicos e invasivos

El apixabán debe suspenderse generalmente al menos 48 horas antes de procedimientos con riesgo hemorrágico moderado o alto y al menos 24 horas antes de procedimientos con riesgo bajo. El momento de reanudación depende del riesgo hemorrágico del procedimiento y de la adecuada hemostasia.

Anestesia espinal/epidural

Riesgo de hematoma espinal o epidural — es esencial una correcta sincronización de los procedimientos neuroaxiales con la dosificación del apixabán. Debe vigilarse a los pacientes ante signos de afectación neurológica.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: no se recomienda; deben utilizarse alternativas más seguras (p. ej., HBPM).
• Lactancia: suspender la lactancia o el apixabán según la evaluación riesgo-beneficio.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste específico por edad, pero deben aplicarse los criterios de reducción de dosis anteriores en FANV. El mayor riesgo de caídas, la polimedicación y el descenso de la función renal justifican una vigilancia más estrecha del riesgo hemorrágico.

Efecto sobre la conducción

El apixabán tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

Habitualmente 3 años para los comprimidos recubiertos con película. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx).