Апіксабан

Apixaban — прямий пероральний антикоагулянт, що селективно та оборотно інгібує фактор згортання Xa (FXa), запобігаючи перетворенню протромбіну в тромбін і тим самим перериваючи ампліфікацію каскаду згортання. На відміну від гепаринів, apixaban не потребує антитромбіну III як кофактора, а на відміну від варфарину не діє через синтез вітамін K-залежних факторів згортання.

Механізм дії

• Пряме, оборотне інгібування фактора Xa: apixaban зв’язується з активним сайтом фактора Xa з високою афінністю та селективністю, інгібуючи як вільний фермент, так і FXa, зв’язаний у комплексі протромбінази на поверхнях активованих тромбоцитів. Це подвійне інгібування клінічно значуще, оскільки FXa, асоційований зі згустком, захищений від інгібіторів, залежних від антитромбіну, таких як гепарин.
• Подальші ефекти: оскільки одна молекула FXa генерує велику кількість молекул тромбіну, селективне інгібування FXa призводить до потужного зниження утворення тромбіну, зберігаючи при цьому залишкову гемостатичну активність тромбіну краще, ніж прямі інгібітори тромбіну.
• Без прямого впливу на функцію тромбоцитів: apixaban не інгібує агрегацію тромбоцитів, хоча подовження часу кровотечі може виникати вторинно через зниження утворення тромбіну.

Фармакокінетика

• Абсорбція: пероральна біодоступність приблизно 50 % (діапазон 43–46 % у деяких дослідженнях); пікова концентрація в плазмі досягається протягом 3–4 годин. Абсорбція клінічно не залежить від їжі.
• Об’єм розподілу: приблизно 21 л — відносно обмежений розподіл у тканинах.
• Зв’язування з білками: 92–94 %, переважно з альбуміном плазми.
• Метаболізм: печінковий, переважно через CYP3A4/5 з незначним внеском CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2J2. Основний метаболіт, O-деметил apixaban сульфат, є фармакологічно неактивним. Приблизно 50 % пероральної дози виводиться в незміненому вигляді.
• Період напіввиведення: приблизно 12 годин, що підтримує дозування двічі на добу.
• Виведення: кілька шляхів — приблизно 27 % ниркового виведення (найменша ниркова залежність серед DOAC), решта — жовчне та кишкове. Це збалансоване виведення клінічно важливе у пацієнтів з порушеною функцією нирок.
• Транспортери: субстрат P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP/ABCG2); комбіновані сильні інгібітори або індуктори P-gp та CYP3A4 можуть суттєво змінити експозицію apixaban.

• Неклапанна фібриляція передсердь (НКФП): профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з одним або кількома факторами ризику (такими як попередній інсульт або ТІА, вік ≥ 75 років, гіпертензія, діабет, симптоматична серцева недостатність).
• Тромбоз глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА): лікування гострого ТГВ та ТЕЛА, а також профілактика рецидивного ТГВ та ТЕЛА після початкової терапії.
• Післяопераційна профілактика ВТЕ: профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, яким проведена планова заміна кульшового або колінного суглоба.

• Гіперчутливість до apixaban або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активна клінічно значуща кровотеча.
• Захворювання печінки, асоційоване з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі.
• Ураження або стани зі значним ризиком великої кровотечі (наприклад, поточне або нещодавнє виразкування шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавня травма головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному, спинному мозку або оці, нещодавнє внутрішньочерепне крововилив, відомі або підозрювані варикозні розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньочерепні судинні аномалії).
• Супутнє лікування будь-яким іншим антикоагулянтним засобом, за винятком переходу терапії або коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для підтримки центрального венозного або артеріального катетера.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): анемія; кровотеча — очна (включно з кон’юнктивальною), шлунково-кишкова, ректальна, ясенна, сечостатевого тракту; носова кровотеча; нудота; забиття (синці); підвищення гамма-глутамілтрансферази; гематурія; післяпроцедурна кровотеча.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): тромбоцитопенія; гіперчутливість, алергічний набряк, анафілаксія; свербіж, алопеція; внутрішньочерепне крововилив; кровохаркання; внутрішньочеревна кровотеча, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з рота, гематохезія; гіпотензія (включно з процедурною); відхилення тестів функції печінки — підвищення АСТ, лужної фосфатази, білірубіну.

Рідкісні (< 1/1 000): кровотеча з дихальних шляхів; ретроперитонеальна кровотеча; м’язова кровотеча.

Невідомо: ангіоневротичний набряк.

Ризик кровотечі: як очікувано від його механізму, основна проблема безпеки — кровотеча. У ключовому дослідженні ARISTOTLE (apixaban проти варфарину при НКФП) apixaban продемонстрував нижчі показники великих кровотеч та внутрішньочерепних крововиливів, ніж варфарин, при цьому зменшивши інсульти та системну емболію.

• Сильні подвійні інгібітори CYP3A4 та P-gp (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавір): протипоказані або їх слід уникати — суттєво підвищують експозицію apixaban.
• Сильні подвійні індуктори CYP3A4 та P-gp (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): суттєво знижують експозицію apixaban; супутнього застосування слід уникати.
• Інші антикоагулянти та антитромбоцитарні засоби (гепарини, низькомолекулярні гепарини, фондапаринукс, прямі інгібітори тромбіну, антагоністи вітаміну K, подвійна антитромбоцитарна терапія): підвищують ризик кровотечі; комбінація потребує ретельного клінічного обґрунтування.
• НПЗП, включно з селективними інгібіторами ЦОГ-2: підвищений ризик кровотечі.
• СІЗЗС та СІЗЗСН: можуть помірно підвищувати ризик кровотечі.
• Грейпфрутовий сік: містить інгібітори CYP3A4; великі кількості можуть підвищувати експозицію.

Таблетки apixaban приймають перорально незалежно від їди, ковтаючи цілими, запиваючи водою. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, таблетки apixaban можна подрібнити та суспендувати у воді, 5 % декстрозі у воді або яблучному соку, або змішати з яблучним пюре та ввести негайно.

Неклапанна фібриляція передсердь

• Стандартна доза: 5 мг двічі на добу.
• Знижена доза (2,5 мг двічі на добу): у пацієнтів принаймні з двома з таких критеріїв — вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг, креатинін сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Також у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 15–29 мл/хв).

Лікування ТГВ/ТЕЛА

• Початкова: 10 мг двічі на добу протягом 7 днів.
• Підтримувальна: 5 мг двічі на добу.
• Розширена профілактика рецидиву (після принаймні 6 місяців стандартного лікування): 2,5 мг двічі на добу.

Профілактика ВТЕ після заміни кульшового або колінного суглоба

• Доза: 2,5 мг двічі на добу, починаючи через 12–24 години після операції.
• Тривалість: 32–38 днів після заміни кульшового суглоба; 10–14 днів після заміни колінного суглоба.

Порушення функції нирок

• КК ≥ 30 мл/хв: корекція дози для показань щодо ВТЕ не потрібна.
• КК 15–29 мл/хв: застосовувати з обережністю; знижені дози при НКФП.
• КК < 15 мл/хв або діаліз: не рекомендовано.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): корекція дози не потрібна.
• Помірне (Child-Pugh B): застосовувати з обережністю.
• Тяжке (Child-Pugh C): не рекомендовано.

Пропущена доза

Прийняти пропущену дозу, як тільки згадаєте, у той самий день, потім продовжувати дозування двічі на добу, як зазвичай. Не подвоювати наступну дозу.

Контроль кровотечі

Немає потреби в рутинному коагуляційному моніторингу, але в надзвичайних ситуаціях можуть використовуватися аналізи анти-FXa, відкалібровані для apixaban. Специфічний реверсивний агент andexanet alfa схвалений для життєзагрозливої або неконтрольованої кровотечі на apixaban; неспецифічні варіанти включають чотирифакторний концентрат комплексу протромбіну (4F-PCC), активоване вугілля (протягом 2–6 годин після передозування) та підтримувальні заходи.

Хірургічні та інвазивні процедури

Apixaban загалом слід припинити принаймні за 48 годин до процедур з помірним або високим ризиком кровотечі та принаймні за 24 години до процедур з низьким ризиком кровотечі. Час відновлення залежить від ризику кровотечі процедури та достатності гемостазу.

Спінальна/епідуральна анестезія

Ризик спінальної або епідуральної гематоми — необхідно ретельно розраховувати час нейроаксіальних процедур щодо дозування apixaban. Пацієнтів слід контролювати на ознаки неврологічних порушень.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: не рекомендується; слід застосовувати безпечніші альтернативи (наприклад, НМГ).
• Грудне вигодовування: припинити грудне вигодовування або apixaban на основі оцінки співвідношення ризик/користь.

Люди похилого віку

Спеціальна корекція дози для самого віку не потрібна, але застосовуйте критерії зниження дози вище для НКФП. Підвищений ризик падінь, поліпрагмазія та погіршення функції нирок вимагають підвищеної пильності щодо ризику кровотечі.

Вплив на здатність керувати транспортом

Apixaban не має або має незначний вплив на здатність керувати транспортом та користуватися механізмами.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

Зазвичай 3 роки для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

За рецептом (Rx).