Apixaban

Apixaban è un anticoagulante orale diretto che inibisce selettivamente e reversibilmente il fattore della coagulazione Xa (FXa), impedendo la conversione della protrombina in trombina e interrompendo così l’amplificazione della cascata coagulativa. A differenza delle eparine, apixaban non richiede l’antitrombina III come cofattore e, a differenza del warfarin, non agisce sulla sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti.

Meccanismo d’azione

• Inibizione diretta e reversibile del fattore Xa: apixaban si lega al sito attivo del fattore Xa con alta affinità e selettività, inibendo sia l’enzima libero sia il FXa legato al complesso protrombinasi sulle superfici piastriniche attivate. Questa duplice inibizione è clinicamente rilevante perché il FXa associato al coagulo è protetto dagli inibitori antitrombina-dipendenti come l’eparina.
• Effetti a valle: poiché una singola molecola di FXa genera un grande numero di molecole di trombina, l’inibizione selettiva del FXa produce una potente riduzione della generazione di trombina preservando meglio l’attività emostatica trombinica residua rispetto agli inibitori diretti della trombina.
• Nessun effetto diretto sulla funzione piastrinica: apixaban non inibisce l’aggregazione piastrinica, sebbene si possa verificare un prolungamento del tempo di sanguinamento secondario alla ridotta generazione di trombina.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità orale circa 50% (intervallo 43–46% in alcuni studi); picco plasmatico raggiunto entro 3–4 ore. L’assorbimento non è clinicamente influenzato dal cibo.
• Volume di distribuzione: circa 21 L — distribuzione tissutale relativamente limitata.
• Legame proteico: 92–94%, principalmente all’albumina plasmatica.
• Metabolismo: epatico, principalmente tramite CYP3A4/5 con contributi minori di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2J2. Il metabolita principale, O-demetil apixaban solfato, è farmacologicamente inattivo. Circa il 50% di una dose orale è escreto immodificato.
• Emivita: circa 12 ore, a sostegno della somministrazione due volte al giorno.
• Escrezione: vie multiple — circa 27% renale (la minore dipendenza renale tra i DOAC), il resto biliare e intestinale. Questa eliminazione bilanciata è clinicamente importante nei pazienti con compromissione renale.
• Trasportatori: substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2); i forti inibitori o induttori combinati di P-gp e CYP3A4 possono alterare significativamente l’esposizione ad apixaban.

• Fibrillazione atriale non valvolare (NVAF): prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con uno o più fattori di rischio (es. pregresso ictus o TIA, età ≥75 anni, ipertensione, diabete, scompenso cardiaco sintomatico).
• Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP): trattamento della TVP e dell’EP acute e prevenzione delle TVP/EP ricorrenti dopo la terapia iniziale.
• Profilassi post-operatoria del TEV: prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o ginocchio.

• Ipersensibilità ad apixaban o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Patologia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
• Lesioni o condizioni con significativo rischio di sanguinamento maggiore (es. ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico al cervello, alla colonna o all’occhio, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali).
• Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad eccezione di passaggi di terapia o quando l’eparina non frazionata è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere venoso centrale o arterioso.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia; emorragia — oculare (inclusa congiuntivale), gastrointestinale, rettale, gengivale, urogenitale; epistassi; nausea; contusione (ecchimosi); aumento della gamma-glutamiltransferasi; ematuria; emorragia post-procedurale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia; ipersensibilità, edema allergico, anafilassi; prurito, alopecia; emorragia intracranica; emottisi; emorragia intra-addominale, emorragia emorroidaria, emorragia orale, ematochezia; ipotensione (anche procedurale); alterazioni dei test di funzionalità epatica — aumento di AST, fosfatasi alcalina, bilirubina.

Rari (<1/1.000): emorragia delle vie respiratorie; emorragia retroperitoneale; emorragia muscolare.

Non noti: angioedema.

Rischio di sanguinamento: come atteso dal meccanismo, la principale preoccupazione di sicurezza è l’emorragia. Nello studio cardine ARISTOTLE (apixaban vs warfarin in NVAF), apixaban ha mostrato tassi più bassi di sanguinamento maggiore e di emorragia intracranica rispetto al warfarin, riducendo al contempo ictus ed embolia sistemica.

• Forti inibitori duali del CYP3A4 e della P-gp (es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ritonavir): controindicati o da evitare — aumentano significativamente l’esposizione ad apixaban.
• Forti induttori duali del CYP3A4 e della P-gp (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): riducono sostanzialmente l’esposizione ad apixaban; la co-somministrazione deve essere evitata.
• Altri anticoagulanti e antiaggreganti (eparine, EBPM, fondaparinux, inibitori diretti della trombina, antagonisti della vitamina K, terapia antiaggregante duale): aumentano il rischio di sanguinamento; l’associazione richiede un’attenta giustificazione clinica.
• FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2: aumentato rischio di sanguinamento.
• SSRI e SNRI: possono aumentare modestamente il rischio di sanguinamento.
• Succo di pompelmo: contiene inibitori del CYP3A4; grandi quantità possono aumentare l’esposizione.

Le compresse di apixaban si assumono per via orale con o senza cibo, deglutite intere con acqua. Per i pazienti incapaci di deglutire intere le compresse, queste possono essere triturate e sospese in acqua, soluzione glucosata al 5% o succo di mela, oppure miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente.

Fibrillazione atriale non valvolare

• Dose standard: 5 mg due volte al giorno.
• Dose ridotta (2,5 mg due volte al giorno): in pazienti con almeno due dei seguenti criteri — età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dL (133 µmol/L). Anche nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl 15–29 mL/min).

Trattamento di TVP/EP

• Iniziale: 10 mg due volte al giorno per 7 giorni.
• Mantenimento: 5 mg due volte al giorno.
• Prevenzione estesa delle recidive (dopo almeno 6 mesi di trattamento standard): 2,5 mg due volte al giorno.

Profilassi del TEV dopo sostituzione di anca o ginocchio

• Dose: 2,5 mg due volte al giorno, a partire da 12–24 ore dopo l’intervento.
• Durata: 32–38 giorni dopo sostituzione dell’anca; 10–14 giorni dopo sostituzione del ginocchio.

Insufficienza renale

• CrCl ≥30 mL/min: nessun aggiustamento di dose per le indicazioni TEV.
• CrCl 15–29 mL/min: usare con cautela; dosi ridotte si applicano nella NVAF.
• CrCl <15 mL/min o dialisi: non raccomandato.

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento di dose.
• Moderata (Child-Pugh B): usare con cautela.
• Grave (Child-Pugh C): non raccomandato.

Dose dimenticata

Assumere la dose dimenticata appena ricordata nello stesso giorno, quindi riprendere la somministrazione due volte al giorno come prima. Non raddoppiare la dose successiva.

Gestione del sanguinamento

Non è richiesto monitoraggio coagulativo di routine, ma in emergenza possono essere utilizzati saggi anti-FXa calibrati per apixaban. L’antidoto specifico andexanet alfa è approvato per emorragie pericolose per la vita o non controllate in corso di apixaban; le opzioni non specifiche includono concentrato di complesso protrombinico a quattro fattori (4F-PCC), carbone attivo (entro 2–6 ore dal sovradosaggio) e misure di supporto.

Procedure chirurgiche e invasive

Apixaban dovrebbe generalmente essere sospeso almeno 48 ore prima di procedure a rischio moderato o alto di sanguinamento, e almeno 24 ore prima di procedure a basso rischio di sanguinamento. La tempistica di ripresa dipende dal rischio emorragico della procedura e dall’adeguatezza dell’emostasi.

Anestesia spinale/epidurale

Rischio di ematoma spinale o epidurale — è essenziale un’accurata tempistica delle procedure neuroassiali rispetto al dosaggio di apixaban. I pazienti devono essere monitorati per segni di compromissione neurologica.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: non raccomandato; devono essere utilizzate alternative più sicure (es. EBPM).
• Allattamento: interrompere l’allattamento o apixaban in base alla valutazione rischio-beneficio.

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico per l’età in sé, ma applicare i criteri di riduzione della dose sopra indicati per la NVAF. Aumento del rischio di cadute, polifarmacoterapia e declino renale richiedono maggiore vigilanza sul rischio emorragico.

Effetti sulla guida

Apixaban ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale.

Tipicamente 3 anni per le compresse rivestite con film. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).