Apiksaban

Apiksaban jest bezpośrednim doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, który wybiórczo i odwracalnie hamuje czynnik krzepnięcia Xa (FXa), zapobiegając przekształceniu protrombiny w trombinę i tym samym przerywając amplifikację kaskady krzepnięcia. W przeciwieństwie do heparyn apiksaban nie wymaga antytrombiny III jako kofaktora, a w przeciwieństwie do warfaryny nie działa poprzez syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K.

Mechanizm działania

• Bezpośrednie, odwracalne hamowanie czynnika Xa: apiksaban wiąże się z miejscem aktywnym czynnika Xa z wysokim powinowactwem i selektywnością, hamując zarówno wolny enzym, jak i FXa związany w kompleksie protrombinazy na powierzchni aktywowanych płytek krwi. To podwójne hamowanie jest istotne klinicznie, ponieważ związany ze skrzepem FXa jest chroniony przed inhibitorami zależnymi od antytrombiny, takimi jak heparyna.
• Efekty pochodne: ponieważ pojedyncza cząsteczka FXa generuje dużą liczbę cząsteczek trombiny, wybiórcze hamowanie FXa powoduje silne zmniejszenie generacji trombiny, zachowując resztkową aktywność hemostatyczną trombiny lepiej niż bezpośrednie inhibitory trombiny.
• Brak bezpośredniego wpływu na czynność płytek: apiksaban nie hamuje agregacji płytek, choć wydłużenie czasu krwawienia może wystąpić wtórnie do zmniejszonej generacji trombiny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: doustna biodostępność wynosi około 50% (zakres 43–46% w niektórych badaniach); szczytowe stężenie w osoczu osiągane w ciągu 3–4 godzin. Pokarm nie wpływa klinicznie na wchłanianie.
• Objętość dystrybucji: około 21 L — względnie ograniczona dystrybucja tkankowa.
• Wiązanie z białkami: 92–94%, głównie z albuminą osocza.
• Metabolizm: wątrobowy, głównie przez CYP3A4/5, z mniejszym udziałem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2J2. Główny metabolit, siarczan O-demetyloapiksabanu, jest farmakologicznie nieaktywny. Około 50% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej.
• Okres półtrwania: około 12 godzin, co potwierdza dawkowanie dwa razy na dobę.
• Wydalanie: wieloszlakowe — około 27% przez nerki (najniższa zależność nerkowa wśród DOAC), pozostała część przez drogi żółciowe i jelita. Ta zrównoważona eliminacja jest istotna klinicznie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
• Transportery: substrat glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP/ABCG2); skojarzeni silni inhibitory lub induktory P-gp i CYP3A4 mogą znacznie zmienić ekspozycję na apiksaban.

• Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF): zapobieganie udarom i zatorowości układowej u dorosłych pacjentów z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (takimi jak wcześniejszy udar lub TIA, wiek ≥75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca).
• Zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (PE): leczenie ostrej DVT i PE oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE po początkowej terapii.
• Profilaktyka pooperacyjna VTE: zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego.

• Nadwrażliwość na apiksaban lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywne, klinicznie istotne krwawienie.
• Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia.
• Zmiany lub stany istotnie zwiększające ryzyko poważnego krwawienia (np. czynne lub niedawne owrzodzenia żołądkowo-jelitowe, nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyte zabiegi chirurgiczne mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne zmiany naczyniowe wewnątrzkanałowe lub wewnątrzmózgowe).
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, z wyjątkiem przełączania terapii lub gdy heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności cewnika żylnego lub tętniczego centralnego.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość; krwotok — oka (w tym spojówki), przewodu pokarmowego, odbytniczy, dziąsłowy, układu moczowo-płciowego; krwawienie z nosa; nudności; stłuczenie (siniaki); zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; krwiomocz; krwawienie pozabiegowe.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): trombocytopenia; nadwrażliwość, obrzęk alergiczny, anafilaksja; świąd, łysienie; krwotok wewnątrzczaszkowy; krwioplucie; krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z jamy ustnej, krew w stolcu; hipotonia (w tym pozabiegowa); nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby — zwiększenie AST, fosfatazy alkalicznej, bilirubiny.

Rzadkie (<1/1000): krwotok dróg oddechowych; krwotok zaotrzewnowy; krwotok mięśniowy.

Nieznane: obrzęk naczynioruchowy.

Ryzyko krwawienia: zgodnie z mechanizmem działania głównym problemem bezpieczeństwa jest krwotok. W kluczowym badaniu ARISTOTLE (apiksaban vs warfaryna w NVAF) apiksaban wykazał niższe odsetki poważnych krwawień i krwotoków wewnątrzczaszkowych niż warfaryna, jednocześnie zmniejszając ryzyko udaru i zatorowości układowej.

• Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp jednocześnie (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, rytonawir): przeciwwskazane lub należy unikać — znacznie zwiększają ekspozycję na apiksaban.
• Silne induktory CYP3A4 i P-gp jednocześnie (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec): istotnie zmniejszają ekspozycję na apiksaban; jednoczesnego stosowania należy unikać.
• Inne leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe (heparyny, heparyny drobnocząsteczkowe, fondaparynuks, bezpośrednie inhibitory trombiny, antagoniści witaminy K, podwójna terapia przeciwpłytkowa): zwiększają ryzyko krwawienia; skojarzenie wymaga starannego uzasadnienia klinicznego.
• NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2: zwiększone ryzyko krwawienia.
• SSRI i SNRI: mogą umiarkowanie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Sok grejpfrutowy: zawiera inhibitory CYP3A4; duże ilości mogą zwiększać ekspozycję.

Tabletki apiksabanu przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłku, połykając w całości popijając wodą. U pacjentów niemogących połykać całych tabletek apiksaban można rozkruszyć i zawiesić w wodzie, 5% glukozie lub soku jabłkowym, lub wymieszać z przecierem jabłkowym i podać natychmiast.

Niezastawkowe migotanie przedsionków

• Dawka standardowa: 5 mg dwa razy na dobę.
• Dawka zmniejszona (2,5 mg dwa razy na dobę): u pacjentów spełniających co najmniej dwa z następujących kryteriów — wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg, stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 µmol/L). Także u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 mL/min).

Leczenie DVT/PE

• Początkowo: 10 mg dwa razy na dobę przez 7 dni.
• Dawka podtrzymująca: 5 mg dwa razy na dobę.
• Przedłużona profilaktyka nawrotów (po co najmniej 6 miesiącach leczenia standardowego): 2,5 mg dwa razy na dobę.

Profilaktyka VTE po wymianie stawu biodrowego lub kolanowego

• Dawka: 2,5 mg dwa razy na dobę, rozpoczynając 12–24 godziny po operacji.
• Czas trwania: 32–38 dni po wymianie stawu biodrowego; 10–14 dni po wymianie stawu kolanowego.

Zaburzenia czynności nerek

• CrCl ≥30 mL/min: bez dostosowania dawki dla wskazań VTE.
• CrCl 15–29 mL/min: stosować z ostrożnością; obowiązują dawki zmniejszone w NVAF.
• CrCl <15 mL/min lub dializa: niezalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

• Łagodne (Child-Pugh A): bez dostosowania dawki.
• Umiarkowane (Child-Pugh B): stosować z ostrożnością.
• Ciężkie (Child-Pugh C): niezalecane.

Pominięta dawka

Przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej tego samego dnia, następnie wznowić dawkowanie dwa razy na dobę jak dotychczas. Nie podwajać kolejnej dawki.

Postępowanie w krwawieniu

Nie ma rutynowej konieczności monitorowania krzepnięcia, ale w nagłych przypadkach można stosować oznaczenia aktywności anty-FXa kalibrowane dla apiksabanu. Specyficzny środek odwracający andeksanet alfa jest zatwierdzony w przypadku zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia w trakcie leczenia apiksabanem; opcje niespecyficzne obejmują czterościeżkowy koncentrat protrombiny (4F-PCC), węgiel aktywowany (w ciągu 2–6 godzin od przedawkowania) oraz leczenie podtrzymujące.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne

Apiksaban należy zazwyczaj odstawić co najmniej 48 godzin przed zabiegami związanymi z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia oraz co najmniej 24 godziny przed zabiegami o niskim ryzyku krwawienia. Czas wznowienia zależy od ryzyka krwawienia zabiegu i odpowiedniej hemostazy.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego — istotne jest staranne planowanie zabiegów neuroaksjalnych względem dawkowania apiksabanu. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów upośledzenia neurologicznego.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: niezalecany; należy stosować bezpieczniejsze alternatywy (np. heparynę drobnocząsteczkową).
• Karmienie piersią: przerwać karmienie lub stosowanie apiksabanu na podstawie oceny stosunku ryzyka do korzyści.

Osoby w podeszłym wieku

Brak specyficznego dostosowania dawki ze względu na sam wiek, ale stosować powyższe kryteria zmniejszenia dawki w NVAF. Zwiększone ryzyko upadków, polifarmakoterapia oraz pogarszająca się czynność nerek wymagają wzmożonej czujności w zakresie ryzyka krwawienia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Apiksaban nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Zazwyczaj 3 lata dla tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).