Apixaban

Apixaban is een direct oraal anticoagulans dat stollingsfactor Xa (FXa) selectief en reversibel remt en daardoor de omzetting van protrombine in trombine voorkomt, waarmee de versterking van de stollingscascade wordt onderbroken. In tegenstelling tot heparines vereist apixaban geen antitrombine III als cofactor en in tegenstelling tot warfarine werkt het niet via de vitamine K-afhankelijke synthese van stollingsfactoren.

Werkingsmechanisme

• Directe, reversibele remming van factor Xa: apixaban bindt met hoge affiniteit en selectiviteit aan de actieve plaats van factor Xa, en remt zowel het vrije enzym als FXa dat binnen het protrombinasecomplex op geactiveerde trombocytenoppervlakken is gebonden. Deze duale remming is klinisch relevant omdat aan stolsels gebonden FXa beschermd is tegen antitrombine-afhankelijke remmers zoals heparine.
• Stroomafwaartse effecten: omdat één FXa-molecuul een groot aantal trombinemoleculen genereert, levert selectieve FXa-remming een sterke vermindering van de trombinegeneratie op, terwijl de residuele hemostatische trombineactiviteit beter behouden blijft dan bij directe trombineremmers.
• Geen direct effect op de trombocytenfunctie: apixaban remt de bloedplaatjesaggregatie niet, hoewel verlenging van de bloedingstijd kan optreden secundair aan een verminderde trombinegeneratie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: orale biologische beschikbaarheid ongeveer 50% (in sommige onderzoeken 43–46%); piekplasmaconcentratie binnen 3–4 uur. Absorptie wordt klinisch niet beïnvloed door voedsel.
• Verdelingsvolume: ongeveer 21 L — relatief beperkte weefseldistributie.
• Eiwitbinding: 92–94%, voornamelijk aan plasma-albumine.
• Metabolisme: hepatisch, voornamelijk via CYP3A4/5 met kleine bijdragen van CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2J2. De belangrijkste metaboliet, O-desmethyl-apixabansulfaat, is farmacologisch inactief. Ongeveer 50% van een orale dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
• Halfwaardetijd: ongeveer 12 uur, wat tweemaal daagse dosering ondersteunt.
• Uitscheiding: meerdere routes — ongeveer 27% renaal (de laagste renale afhankelijkheid onder de DOAC’s), de rest via gal en darm. Deze evenwichtige eliminatie is klinisch belangrijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
• Transporters: substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2); gecombineerde sterke P-gp- en CYP3A4-remmers of -inductoren kunnen de blootstelling aan apixaban aanzienlijk veranderen.

• Niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF): preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met een of meer risicofactoren (zoals voorafgaande beroerte of TIA, leeftijd ≥75 jaar, hypertensie, diabetes, symptomatisch hartfalen).
• Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE): behandeling van acute DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE na de initiële therapie.
• Postoperatieve VTE-profylaxe: preventie van veneuze trombo-embolie bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangingsoperatie hebben ondergaan.

• Overgevoeligheid voor apixaban of voor een van de hulpstoffen.
• Actieve klinisch significante bloeding.
• Leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico.
• Laesies of aandoeningen met een significant risico op ernstige bloedingen (bijv. recente of bestaande gastro-intestinale ulceratie, kwaadaardige neoplasmen met hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergletsel, recente chirurgie aan hersenen, ruggenmerg of oog, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of grote intraspinale of intracerebrale vasculaire afwijkingen).
• Gelijktijdige behandeling met een ander anticoagulans, met uitzondering van het overschakelen van therapie of wanneer ongefractioneerde heparine wordt toegediend in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter te onderhouden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie; bloeding — oog (waaronder conjunctivaal), gastro-intestinaal, rectaal, gingivaal, urogenitale weg; epistaxis; misselijkheid; contusie (blauwe plekken); verhoogd gamma-glutamyltransferase; hematurie; postprocedurele bloeding.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): trombocytopenie; overgevoeligheid, allergisch oedeem, anafylaxie; pruritus, alopecia; intracraniële bloeding; hemoptoë; intra-abdominale bloeding, hemorroïdale bloeding, mondbloeding, hematochezie; hypotensie (waaronder procedureel); afwijkende leverfunctietests — verhoogd AST, alkalische fosfatase, bilirubine.

Zelden (<1/1.000): bloeding in de luchtwegen; retroperitoneale bloeding; spierbloeding.

Niet bekend: angio-oedeem.

Bloedingsrisico: zoals te verwachten op grond van het werkingsmechanisme is bloeding de belangrijkste veiligheidskwestie. In de centrale ARISTOTLE-studie (apixaban versus warfarine bij NVAF) toonde apixaban lagere percentages ernstige bloedingen en intracraniële bloedingen dan warfarine, terwijl het ook beroerte en systemische embolie verminderde.

• Sterke duale CYP3A4- en P-gp-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir): gecontra-indiceerd of te vermijden — verhogen de blootstelling aan apixaban aanzienlijk.
• Sterke duale CYP3A4- en P-gp-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): verminderen de blootstelling aan apixaban aanzienlijk; gelijktijdige toediening dient te worden vermeden.
• Andere anticoagulantia en antibloedplaatjesmiddelen (heparines, laagmoleculaire heparines, fondaparinux, directe trombineremmers, vitamine K-antagonisten, duale antiplatelettherapie): verhogen het bloedingsrisico; combinatie vereist zorgvuldige klinische rechtvaardiging.
• NSAID’s, waaronder selectieve COX-2-remmers: verhoogd bloedingsrisico.
• SSRI’s en SNRI’s: kunnen het bloedingsrisico bescheiden verhogen.
• Pompelmoessap: bevat CYP3A4-remmers; grote hoeveelheden kunnen de blootstelling verhogen.

Apixabantabletten worden oraal ingenomen met of zonder voedsel, heel doorgeslikt met water. Voor patiënten die de hele tablet niet kunnen doorslikken, mogen apixabantabletten worden verkruimeld en gesuspendeerd in water, 5% glucose in water of appelsap, of gemengd met appelmoes en onmiddellijk toegediend.

Niet-valvulair atriumfibrilleren

• Standaarddosis: 5 mg tweemaal daags.
• Verlaagde dosis (2,5 mg tweemaal daags): bij patiënten met ten minste twee van de volgende criteria — leeftijd ≥80 jaar, lichaamsgewicht ≤60 kg, serumcreatinine ≥1,5 mg/dL (133 µmol/L). Ook bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15–29 mL/min).

Behandeling van DVT/PE

• Initieel: 10 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen.
• Onderhoud: 5 mg tweemaal daags.
• Verlengde preventie van recidief (na ten minste 6 maanden standaardbehandeling): 2,5 mg tweemaal daags.

VTE-profylaxe na heup- of knievervanging

• Dosis: 2,5 mg tweemaal daags, te beginnen 12–24 uur na de operatie.
• Duur: 32–38 dagen na heupvervanging; 10–14 dagen na knievervanging.

Nierfunctiestoornis

• CrCl ≥30 mL/min: geen dosisaanpassing voor VTE-indicaties.
• CrCl 15–29 mL/min: met voorzichtigheid gebruiken; verlaagde doses gelden bij NVAF.
• CrCl <15 mL/min of dialyse: niet aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

• Licht (Child-Pugh A): geen dosisaanpassing.
• Matig (Child-Pugh B): met voorzichtigheid gebruiken.
• Ernstig (Child-Pugh C): niet aanbevolen.

Vergeten dosis

Neem de vergeten dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag en hervat daarna de tweemaal daagse dosering zoals voorheen. Verdubbel de volgende dosis niet.

Beheer van bloedingen

Er is geen routinematige stollingsmonitoring vereist, maar anti-FXa-bepalingen die voor apixaban zijn gekalibreerd, kunnen in noodgevallen worden gebruikt. Het specifieke antidotum andexanet alfa is goedgekeurd voor levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen onder apixaban; niet-specifieke opties zijn een vierfactorisch protrombinecomplexconcentraat (4F-PCC), actieve kool (binnen 2–6 uur na overdosering) en ondersteunende maatregelen.

Chirurgische en invasieve ingrepen

Apixaban moet doorgaans ten minste 48 uur vóór procedures met een matig of hoog bloedingsrisico worden gestaakt en ten minste 24 uur vóór procedures met een laag bloedingsrisico. De timing van hervatting hangt af van het bloedingsrisico van de procedure en de adequaatheid van de hemostase.

Spinale/epidurale anesthesie

Risico op spinaal of epiduraal hematoom — zorgvuldige timing van neuraxiale procedures ten opzichte van de apixaban-dosering is essentieel. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van neurologische verslechtering.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: niet aanbevolen; veiligere alternatieven (bijv. LMWH) moeten worden gebruikt.
• Borstvoeding: staak borstvoeding of apixaban op basis van een afweging van risico en voordeel.

Ouderen

Geen specifieke dosisaanpassing op grond van leeftijd alleen, maar pas voor NVAF de bovenstaande criteria voor dosisverlaging toe. Verhoogd valrisico, polyfarmacie en achteruitgang van de nierfunctie rechtvaardigen verhoogde waakzaamheid voor het bloedingsrisico.

Effect op rijvaardigheid

Apixaban heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities vereist. Bewaren in de originele verpakking.

Doorgaans 3 jaar voor de filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx).